近年来，有一些研究认为二甲双胍有望成为一种抗肿瘤药物。然而，约翰霍普金斯大学悉尼基梅尔癌症中心肿瘤学临床主任Benjamin Levy医学博士认为：“二甲双胍作为一种抗癌药物的效用仍在研究中。一些研究人员认为二甲双胍有望增加癌症治疗的获益，也有人持怀疑态度。”

 

Ben Levy

 

二甲双胍是一种口服降糖药，属于双胍类药物，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用从而改善胰岛素的敏感性。1Levy博士说:“葡萄糖代谢和肿瘤发生之间有关联。在更广义的层面，二甲双胍是一种凭借干预葡萄糖代谢的能力引发关注的药物，但除此之外，临床前模型也发现了二甲双胍的其他作用途径。”

 

Karen L. Reckamp

 

Cedars-Sinai癌症中心肿瘤内科主任Karen L. Reckamp指出，事实上，从临床前模型中获得的大量数据表明，像二甲双胍这样的药物可能会加强放疗、化疗和靶向治疗的作用。例如，2013年的一项小鼠研究发现，二甲双胍抑制了NSCLC细胞和肿瘤的生长，并通过毛细血管扩张性共济失调突变(ATM)和单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)通路使细胞对电离辐射（IR）敏感。试验还表明，二甲双胍可能对癌细胞信号转导、肿瘤增殖和肿瘤遗传学有影响。2

 

然而，将二甲双胍用于治疗癌症，其研究之路可谓充满曲折。

 

 

Levy博士强调，若要检验二甲双胍在肺癌治疗中的作用，前瞻性研究相比回顾性或观察性研究结果更具有重要性。最著名的前瞻性试验之一是随机II期NRG-LU001研究3，NRG-LU001检验了同步放化疗±二甲双胍用于局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这项试验纳入了170例肿瘤未切除的非糖尿病患者，患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）数据没有差异，也未能影响患者的局部复发或远处转移。也有患者因为药物毒性而不得不停用二甲双胍，这表明尽管二甲双胍被认为是一种耐受性良好的药物，但它可能不是同步放化疗的最佳搭档。这些数据绝对令人失望。”

 

最近，来自墨西哥的另一项II期试验发表在《美国医学会肿瘤学杂志》（JAMA Oncology）上，研究了二甲双胍±TKI抑制剂用于139名EGFR突变肺癌患者的治疗效果。4患者被随机分配接受EGFR-TKI（厄洛替尼、阿法替尼或吉非替尼）+二甲双胍治疗，或单独使用EGFR-TKI治疗。二甲双胍治疗组的中位PFS延长3个月以上(13.1 vs. 9.9个月;危险比[HR] 0.60， 95% CI [0.40， 0.94]; p=0.03)。中位OS也显著改善(31.7 vs 17.5个月；p=0.02)。Karen L. Reckamp医学博士说：“这项随机试验获得阳性结果，但需要注意的是，这是一项单中心研究，试验入组的人数相对较少。”

 

Reckamp博士还指出，在墨西哥这项研究的二甲双胍治疗组中，有少数患者的肿瘤有非EGFR外显子19或外显子21的突变。此外，大约50%的患者使用阿法替尼或吉非替尼治疗，而在美国，在奥希替尼成为标准治疗之前，一线治疗使用的是厄洛替尼。以上因素使得这项研究结果不那么具有普遍性。这篇论文没有包括毒性评估的全部信息，而是在补充文件部分提供了药物毒性信息。

 

另一项由中国研究人员进行的I期试验中，采用吉非替尼±二甲双胍治疗224例初治III- IV期EGFR突变型非小细胞肺癌患者，这些患者没有患糖尿病。5加入二甲双胍后，患者出现不显著的预后恶化，毒性增加。

 

Levy博士参与了另一项小型单臂II期研究，在晚期非小细胞肺癌患者中观察二甲双胍联合化疗。6有14名患者接受卡铂+培美曲塞+二甲双胍治疗，二甲双胍剂量在第1周为1000mg /天，第2周1500mg /天，第2周之后2000mg /天。与历史上III期对照研究数据相比，添加二甲双胍并没有显著改善这些晚期NSCLC患者的临床结局。

 

另一项小型研究是对25名既往未接受化疗的晚期或转移性非鳞状NSCLC患者进行随机分组，以3:1的比例使用卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗联合二甲双胍，或单用上述化疗方案。7由于患者入组慢和一线治疗标准发生改变，本研究提前终止；然而，服用二甲双胍的患者的1年PFS率为47%，而历史对照组的1年PFS率为15%。

 

Levy博士说：“不幸的是，关于二甲双胍是否可以在恰当的情况下用于肺癌治疗，研究数据确实非常矛盾。”

 

Reckamp博士认为，NRG-LU001试验的阴性结果降低了二甲双胍联合放化疗的研究热度。然而，上述墨西哥学者的研究结果为特定人群（如EGFR突变型NSCLC）的二甲双胍治疗增加了证据。

 

由于使用奥希替尼已经成为EGFR突变型晚期NSCLC的一线治疗，今后的二甲双胍临床试验中必须使用新的标准方案，例如在EGFR突变型NSCLC患者中进一步探索二甲双胍联合奥希替尼。但Levy博士指出，肺癌一线治疗目前竞争非常激烈，这些试验可能不会有结果。二甲双胍在KRAS突变等其他基因变异型肺癌中的应用也值得探索。二甲双胍的故事还没有结束。

 

Reckamp博士说：“最重要的一点是，患者应该知道目前还不能推荐使用二甲双胍治疗肺癌。由于二甲双胍是一种广泛使用的药物，一些患者要求服用它，但二甲双胍不应该作为常规癌症治疗处方。”

 

参考文献