骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组克隆性造血干细胞疾病，主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（MF）。在2024年6月13日至16日召开的第29届欧洲血液协会（EHA）年会上，MPN研究领域取得了引人瞩目的新进展。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀北京协和医院血液科段明辉教授，遴选MPN领域的重磅研究进行详细介绍与深度点评。本期带来的是两项骨髓纤维化治疗方面的重磅研究，希望段教授的解读为我们理解这一领域的研究进展提供帮助，也为未来的研究和治疗工作提供重要的参考。

 

 

 

 

 

骨髓纤维化（MF）的特征是骨髓纤维化（BMF）、贫血、脾肿大和与MF相关的症状。Pelabresib（PELA）是一种研究性的口服小分子，旨在抑制BET蛋白并减少参与MF发病机制的BET介导的基因表达。MANIFEST-2（NCT04603495）是一项全球性、随机、双盲、对照的III期研究，探讨了PELA联合Ruxolitinib（PELA+RUX）与安慰剂联合Ruxolitinib（PBO+RUX）在未经Janus激酶抑制剂（JAKi）治疗的MF患者中的疗效和安全性。

 

 

报告MANIFEST-2研究的最新疗效和安全性结果。

 

 

符合条件的患者有DIPSS评分≥INT-1风险、血小板计数≥100×10^9/L、脾体积≥450 cm^3、≥2个症状且平均评分≥3或总症状评分（TSS）≥10（MFSAF v4.0）、外周原始细胞计数<5%，以及ECOG PS≤2。患者以1:1的比例随机分配。PELA或PBO（连续21天中的14天，每天一次）与RUX（每天两次，连续21天[1周期]）联合使用。主要终点是第24周时脾体积减少≥35%（SVR35）。关键次要终点包括第24周时TSS的绝对变化和从基线减少≥50%的TSS（TSS50）。其他终点包括血红蛋白（Hb）反应（在前12周内没有输血的情况下，从基线平均增加≥1.5 g/dL）和红细胞（RBC）输血次数、BMF和安全性。已从入组患者获得知情同意。

 

 

截至2023年8月31日，共有430名患者被随机分配。第24周SVR35反应，PELA+RUX组为65.9%（141/214），PBO+RUX组为35.2%（76/216）（P<0.001）。任何时间达到SVR35反应的患者比例分别为80.4%（172/214）和50.0%（108/216）；在第12周达到SVR35的患者比例分别为80%（137/172）和63%（68/108）；在截止时维持反应的患者比例分别为83.7%（144/172）和79.6%（86/108）。TSS的平均（标准误差）绝对变化分别为-15.99（1.028）和-14.05（0.986）（P=0.0545），第24周的TSS50反应分别为52.3%（112/214）和46.3%（100/216）（P=0.216）。具有双重SVR35和TSS50反应的患者比例差异约为2倍（PELA+RUX组40.2%[86/214]vs PBO+RUX组18.5%[40/216]）。在贫血患者中（基线Hb<10 g/dL），Hb反应分别为16.4%（11/67）和14.1%（10/71）。在最初的24周内，需要RBC输血的患者比例分别为30.8%（66/214）和39.8%（86/216）。第24周时，显著的BMF改善≥1级的患者比例分别为38.5%（40/104）和24.2%（24/99）（比值比2.09[1.14-3.93]）。在426名接受安全性评估的患者中，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs；≥20%）在PELA+RUX组与PBO+RUX组分别为贫血（43.9%vs 55.6%[3级及以上，23.1%vs 36.4%]）、血小板减少症（32.1%vs 23.4%[9%vs 5.6%]）、血小板计数下降（20.8%vs 15.9%[4.2%vs 0.9%]）和腹泻（23.1%vs 18.7%[0.5%vs 1.4%]）。任何级别的TEAE发生的均值（标准差）时间为23.05（45.61）天对比28.23（46.84）天。更多的结果将在会议上呈现。

 

 

在JAKi未经治疗的MF患者中，PELA+RUX与PBO+RUX相比，在第24周时显著且持久地减少了脾体积，减少了TSS，并改善了贫血和BMF，解决了MF的四个主要疾病特征。结果支持将MF患者潜在的治疗模式转变为PELA+RUX联合治疗。Pelabresib的开发部分由Leukemia and Lymphoma Society资助。CH和JM对本文贡献相等。

 

 

Janus激酶抑制剂（JAKis）为骨髓纤维化（MF）患者提供了脾脏体积减少（SVR）和症状改善的效果。然而，它们对疾病生物学的影响有限，强化了对新治疗的需求。Navitoclax（NAV）是一种口服的B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族成员蛋白BCL-XL、BCL-2和BCL-W的抑制剂。与JAKi，Ruxolitinib（RUX）联合使用，NAV已显示出显著的活性，能够减少基因VAF并改善MF患者的反应深度。在这里，我们讨论了之前提出的正在进行的III期TRANSFORM-1研究（NCT04472598）的更新数据。

 

 

评估NAV+RUX与安慰剂（PBO）+RUX在JAK2i-naïve成人MF患者中的长期疗效和安全性。

 

 

TRANSFORM-1招募了DIPSS+风险评估为中级-2（INT-2）或高风险的JAKi-naïve MF成人，具有可测量的脾肿大和ECOG评分≤2。患者接受PBO或NAV，起始剂量为200 mg/天（如果血小板[PLT]>150×10⁹/L）或100 mg增至200 mg/天（如果PLT≤150×10⁹/L），以及说明书剂量的RUX。主要终点是第24周（Wk）时脾脏体积减少≥35%（SVR35W24）。关键次要终点包括第24周时总症状评分（TSS）的平均变化，研究治疗期间任何时间达到SVR35，根据IWG标准在研究治疗期间任何时间的贫血反应，以及评估疲劳（PROMIS Fatigue SF 7a）和身体功能（EORTC QLQ-C30）的患者报告结果（PROs）。探索性终点包括患者高分子风险（HMR）的反应，定义为ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2和U2AF1 p.Q157等突变，以及驱动基因（JAK2、CALR、MPL）VAF自基线的变化。还评估了任何时间TSS变化≥-10分（有意义的变化阈值）的患者比例。

 

 

截至2023年9月28日，共有252名患者入组，平均随访20.3个月（范围0.0–35.3）；患者以1:1的比例随机接受NAV+RUX（n=125）或PBO+RUX（n=127）。两组之间的人口统计学特征相似，超过80%的患者具有INT-2风险，近50%的患者具有HMR突变。达到了主要终点：NAV+RUX组63%（n=79）的患者实现了SVR35W24，而PBO+RUX组为32%（n=40）（P<0.0001）。在研究期间任何时间达到SVR35的患者中，观察到类似的趋势。任何时间通过NAV+RUX实现SVR35的患者比例为77%（n=96），而PBO+RUX为43%（n=55）。NAV+RUX组与PBO+RUX组的其他终点分别为：HMR患者的SVR35w24为59%（35/59）对41%（22/54）；血红蛋白反应为34%（n=43）对28%（n=35）；VAF减少（任何时间总体≥20%）为57%（67/118）对42%（51/121）。第24周从基线开始的TSS平均变化和TSS变化≥-10分在两组之间没有显著差异。第24周时，两组之间的疲劳和身体功能变化在数值上是可比的。接受NAV+RUX治疗的患者中最常见的不良事件（AEs）（>30%）是血小板减少症、贫血、腹泻和中性粒细胞减少症。严重不良事件在接受NAV+RUX的患者中发生在28%，而在接受PBO+RUX的患者中发生在38%。

 

 

在JAKi-naïve MF患者中，即使存在不良的预后因素，与PBO+RUX相比，NAV+RUX在SVR35W24上实现了2倍的改善。在研究期间的任何时间，跨亚组观察到有利于NAV+RUX的SVR35的类似趋势。NAV+RUX治疗的患者中血红蛋白反应和VAF减少的比率更高。PRO终点表明对症状和身体功能的影响相似。NAV+RUX组严重不良事件的发生率较低。未观察到新的安全信号。

 

 

段明辉教授：原发性骨髓纤维化（PMF含PPV和PET MF）是一种严重的血液疾病，目前除了异基因造血干细胞移植（AHSCT）外，大多数患者难以获得治愈。因此，针对症状的治疗非常重要。需要强调的是，MF患者症状负荷非常繁杂，一种治疗获得疗效的同时，有可能会加重另外的一些症状，例如，芦可替尼治疗缩脾的同时，可能会加重贫血和血小板减少。

 

以芦可替尼为代表的JAKi虽然可以显著改善PMF患者症状，但是疗效有限，达到SVR35的患者比例只有40%左右，且大多数患者3-5年左右逐渐失效。因各种原因导致芦可替尼停药后的MF患者预后极差，中位生存期仅14个月左右，且患者症状负荷重，生活质量差，多数患者极为痛苦。虽然AHSCT可能治愈部分MF患者，但由于年龄限制、移植后合并症和缺乏合适供者等多种原因，仅有少数患者有机会实施移植，绝大多数只能逐渐恶化直至死亡。新的JAKi虽然各有特色，例如Momelotinib在缩脾的同时会改善患者贫血，从而改善患者生活质量，减少贫血和输血等问题带来的医疗成本。Fedratinib可以用于血小板较低的患者。但是，这些新的JAKi缩脾效果和延长OS的作用都无法超越芦可替尼。总之，以芦可替尼为代表的JAKi更应该被看做缓解MPN症状而不是改变自然病程的药物，而且疗效及其持续时间有限，且存在贫血等不良反应，故急需新的治疗药物和策略。

 

JAKi一类药物难治耐药的机制目前尚不清楚。近年来，研究者们发现，除了JAK-STAT通路之外，BCL-2、BET、PI3K和XPO-1等信号通路的异常也可能在PMF的发病和耐药机制中扮演重要角色。基于这一发现，JAKi与其他通路抑制剂的联合治疗策略应运而生。这类联合治疗多数经历了体外研究、临床I-II期研究的初步摸索，获得一定的疗效，目前已有一系列药物与芦可替尼的联合治疗进入III期研究。今年EHA会议的这两篇摘要即是其中2个重要药物III期研究最终结论的汇报。令人欣喜的是，这两个药物联合芦可替尼的研究均达到预定的目标，从循证医学角度获得足够证据，支持将这类联合治疗作为中危2以上MF患者一线治疗的首选。研究表明，Pelabresib联合芦可替尼与芦可替尼单药的SVR35缩脾效果分别为65.9%和35.2%（P＜0.001），而且贫血不良反应明显减轻，其他不良事件发生率也没有明显增加。Navitoclax联合芦可替尼治疗MF患者也获得了较好的缩脾效果，而且Navitoclax联合比芦可替尼单药治疗显著降低MF患者驱动基因负荷量，从而可能改善患者OS。此外，更为重要的是，这两种联合治疗的安全性都较为理想，与芦可替尼单药比较不仅没有显著增加不良反应发生率，反而有所降低，显示出这类治疗的适用性。

 

总体而言，MANIFEST-2和TRANSFORM-1研究的成果标志着“芦可替尼+X”治疗时代的到来，为中高危MF患者的一线治疗提供了新的希望。但是，这两个研究都聚焦于中危2和高危患者，随访时间尚短，联合治疗能否显著改善中晚期患者的远期预后尚待进一步观察。此外，即使通过审批获准上市，两种联合治疗的经济成本可能较高，会严重影响药物可及性，从而难以使大多数患者从这种治疗中获益。

 

展望未来，基于现有治疗手段的联合治疗策略，如与干扰素或塞利尼索的联合使用，值得进一步研究。同时，将治疗时机提前至疾病早期，以及调整治疗目标以追求长期生存或早期分子学疗效指标，也是值得探索的重要方向。

 

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