编者按：2022年ESMO Asia大会于12月2～4日在新加坡以线上、线下相结合的形式举行。中国医学科学院肿瘤医院马飞教授在大会上报告了EVER-132-001研究结果。该研究在中国患者中展现了与ASCENT、IMMU-132-01研究一致的疗效和安全性，为戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）用于中国晚期TNBC患者提供了直接、可靠的循证医学证据。马飞教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了EVER-132-001研究的最新数据以及戈沙妥单抗的研究进展和应用前景。

 

马飞教授：乳腺癌已经成为我国最常见的女性恶性肿瘤，2020年我国乳腺癌新发病例41.6万例，死亡11.7万例。而TNBC是乳腺癌中比较特殊的一个类型，虽然仅占总体乳腺癌的15%左右，但TNBC相关死亡却占总体乳腺死亡的25%。可见TNBC是预后比较差的乳腺癌亚型。这主要由于TNBC异质性强，缺乏有效的治疗靶点，抗HER2治疗、内分泌治疗均不能获益，晚期TNBC患者的全身治疗仍以化疗为主，但5年生存率仅为12%左右，有待进一步提升。

 

近年来，晚期TNBC药物治疗取得了一定的进展，例如PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂为患者带来了新的治疗机会。但这些药物的获益人群有限（PD-L1表达阳性、gBRCA突变是优势获益人群）；而且在国内还没有相关适应症获批，对乳腺癌患者尚不可及。可见TNBC患者仍有巨大未被满足的治疗需求。目前最突出的进展是ADC药物，尤其是以戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）为代表的Trop-2 ADC。今年6月份，戈沙妥珠单抗获得中国NMPA批准用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除局部晚期或转移性TNBC成人患者，这将为我国晚期TNBC患者带来更多生存改善的机会。

马飞教授：既往的2期、单臂、篮子试验IMMU-132-01的全球数据显示，戈沙妥珠单抗在二线及以上TNBC患者中，ORR为33.3%，PFS为5.5个月，OS为13个月。而EVER-132-001研究主要是为了进一步评价在中国人群中使用戈沙妥珠单抗的疗效和安全性。这项研究入组了80例中国患者（至少接受过2种系统治疗，其中至少1种针对晚期疾病），结果显示ORR为38.8%，mPFS为5.55个月，取得了与全球IMMU-132-01研究一致的数据。

 

EVER-132-001研究入组的晚期TNBC患者大多存在淋巴结、肺、骨、肝或其他部位转移，既往中位治疗线数为4线，主要化疗药物为紫杉类、铂类、蒽环类、环磷酰胺、卡培他滨。这次报告的数据中，我们还分析HER2阴性和HER2低表达的疗效，ORR分别为41.9%和35.1%，mPFS分别为6.9个月和5.52个月。可见戈沙妥珠单抗对HER2阴性和HER2低表达患者治疗均有效。在安全性方面，HER2阴性和HER2低表达则是相似的，≥3级TEAE发生率分别为69.8%和73.0%，最常见的是中性粒细胞计数减少（62.8%vs 62.2%）、白细胞计数减少（44.2%vs 54.1%）、贫血（23.3%vs 18.9%）；但导致停药的TEAE发生率比较低，分别为4.7%和8.1%。总体来看，戈沙妥珠单抗在中国人群的安全性是可控的。

 

马飞教授：戈沙妥珠单抗是全球首创（First in class）靶向于Trop-2的ADC药物，也是全球及我国首款获批乳腺癌适应症的Trop-2 ADC药物。它主要由Trop-2人源化单克隆抗体hRS7和伊立替康生物活性代谢物SN-38，通过可裂解连接子CL2A偶联而成。

 

首先，Trop-2是一种广泛表达于肿瘤细胞的跨膜蛋白，与促进肿瘤细胞增殖，增强肿瘤细胞的迁移、侵袭及抗凋亡能力密切相关，以往大分子单抗治疗时代Trop-2单克隆抗体的治疗效果并不好，但TNBC中Trop-2过表达比例可达95%，是理想的ADC靶点。

 

其次，戈沙妥珠单抗的载荷SN-38对DNA拓扑异构酶I的抑制作用是伊立替康的100-1000倍，而且伊立替康在乳腺癌化疗中较少使用，与传统化疗交叉耐药的可能性小；而且戈沙妥珠单抗的药物抗体比（DAR）高达7.6，大大增加了肿瘤局部的载荷浓度。

 

最后，戈沙妥珠单抗的连接子具有可裂解性，在血液中非常稳定、脱靶率非常低，到达肿瘤病灶后，可在肿瘤细胞溶酶体作用下或者在肿瘤微环境中水解释放载荷SN-38，通过双重释放机制发挥“旁观者效应”。

 

这些药物机制的改进，使得戈沙妥珠单抗表现了良好的疗效和安全性，相较于初代ADC有了很显著的提升。

 

马飞教授：首先，戈沙妥珠单抗已经在国内获得了晚期TNBC的相关适应症，实现临床可及，希望未来能够在患者的可负担性方面有进一步改善，不管是药物定价，还是纳入医保目录，我们都期待能有更多好消息。

 

第二，随着药物实现可及，我们希望临床医生能够更加科学、规范的使用药物，在获得有效治疗的同时，也要关注药物的安全性和患者的生活质量。目前，戈沙妥珠单抗用于治疗晚期TNBC的推荐，已经纳入了最新版的《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》、CBCS指南、CSCO-BC指南，这些指南将有助于我们更加规范、科学地使用戈沙妥珠单抗治疗晚期TNBC。

 

第三，目前戈沙妥珠单抗主要用于晚期TNBC后线治疗，未来可能进一步向二线、一线治疗推进，向强化辅助治疗、新辅助治疗拓展，发挥更重要的作用。与此同时，戈沙妥珠单抗与其他药物的联合使用也是未来探索的方向，例如在免疫治疗基础上联合戈沙妥珠单抗等ADC药物，可能会提高肿瘤的免疫原性。鉴于有联合治疗的科学基础，未来需要有更多的研究证据来验证。

 

最后，戈沙妥珠单抗在TNBC以外的其他亚型乳腺癌是否也有应用价值？实际上，TROPiCS-02研究已经证实，戈沙妥珠单抗在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中可相较于化疗显著改善患者PFS（5.5 vs 4.0个月；HR 0.66，95%CI：0.53～0.83，P＝0.0003）和OS（14.4 vs 11.2个月）。此外，戈沙妥珠单抗在乳腺癌以外的实体瘤是否也能够发挥重要作用，我们期待更多的研究探索。