编者按：实体瘤新疗法的进步，通常是由晚期向早期的逐渐过渡，2021年St.gallen大会的主题是必须“加快早期乳腺癌的创新”。上篇叶松青教授为我们分析了HER2+和HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗选择，而三阴性乳腺癌早期治疗，虽似“战国时代”，但不再仅仅是三个阴性指标的治疗，核心在于精准诊断，分类而治！本文中，福建省立医院叶松青教授将对早期三阴性乳腺癌的治疗进行分析。
早期三阴性乳腺癌治疗选择
除了肿瘤较小淋巴结阴性患者之外，TNBC患者更多建议新辅助治疗。2021年ASCO强烈推荐将临床T1c以上或者腋结阳性的TNBC进行蒽环联合紫衫的新辅助化疗。新辅助治疗荟萃分析显示，TNBC亚组中病理学完全缓解率为33.6％，与无反应者相比，预后更好。在10项纳入3337例患者研究的荟萃分析中，剂量密集方案在激素受体阴性亚组效果显著。白蛋白紫杉醇相比普通紫杉醇具有优势。而加用了卡铂，新辅助化疗的pCR率可以提升至50%左右，但能否带来远期生存获益结果尚不一致，并且可能带来一定毒性，淋巴结阳性肿瘤负荷较大、还没达到保乳手术条件、耐受性好、年轻的患者新辅可以考虑使用卡铂。2020年NCCN指南把鉑类引入TNBC新辅治疗可选方案推荐。
今年ASCO大会上公布的Ⅱ期NEOTALA研究，将Talazoparib单药用于胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）突变、早期HER2-乳腺癌新辅助治疗，在疗效可评估人群pCR率可达45.8%，在ITT人群为49.2%，pCR率与蒽环类和紫杉类联合化疗方案一致，且耐受性良好。2019年ASCO大会公布的Ⅱ期GeparOLA研究，对于同源重组缺陷（HRD）的HER2阴性乳腺癌使用奥拉帕利联合紫杉醇进行新辅助治疗，pCR率达55.1%，而对照组紫杉醇联合铂类的pCR率为48.6%。然而TNBC亚组中含奥拉帕利组pCR率为56.0%，略低于含铂组的59.3%，一方面除了可能与亚组人群样本量少有关，另一方面也可能与TNBC自身对铂类的高应答进而缩短了两组的治疗差距。
尽管目前大多数PARPi的研究都主要集中在BRCA1/2胚系突变的乳腺癌患者中，但仍然发现在TNBC中存在50%～80％的体细胞或种系HRD突变，基于这一点，PETREMAC研究探索了在不考虑BRCA1/2胚系突变的情况下，使用奥拉帕利单药序贯化疗在31例三阴性乳腺癌（TNBC）中可以获得64%的ORR，为PARPi在TNBC新辅助治疗中的应用提供了新的证据支持。相比GeparOLA研究的阴性结果，PETREMAC研究首先给予患者奥拉帕利单药治疗然后序贯化疗治疗，而在GeparOLA研究中奥拉帕利是与化疗药物联合应用，因此，提示奥拉帕利与化疗的序贯应用可能是其在TNBC新辅助治疗中更为优选的给药策略。但两项研究都为Ⅱ期临床试验，入组人数有限，还需进一步的临床研究探索。
免疫治疗在三阴性乳腺癌中研究是近来热点，从2019年SABCS Keynote522到去年ESMO报道的IMpassion031研究提示，加用免疫治疗可以提升pCR率，肿瘤负荷越大，疾病分期越晚，淋巴结阳性的患者，获益更多，使免疫抑制剂联合化疗成为三阴性乳腺癌新辅助治疗的方向，能否转化为生存获益尚未定论。今年ASCO的GeparNUEVO研究显示，度伐利尤单抗可改善TNBC的长期预后，还需更多数据。除免疫治疗的近期不良反应外，还必须关注可能带来远期毒性。探索免疫治疗可以与多方面的治疗模式连用（化疗、靶向治疗或者免疫本身连用），不同化疗最佳搭档组合、蒽环类方案是否带来更多获益，还需更多研究证实。PD-1和PD-L1有区别吗？生物标志物、优势人群仍未知，是否有免疫治疗的长尾效应？pCR在免疫治疗中的地位如何，还应进行更多探索。
蒽环紫杉方案仍是系统治疗的基础，蒽环在三阴性乳腺癌中获益明显，目前没有机会在三阴性乳腺癌中省略蒽环治疗。根据CREAT-X研究，在新辅助有残留疾病的患者中加用卡培他滨，可以改善患者预后，辅助治疗缺少有效维持治疗手段，SYSCCU-001研究提示，在未经新辅助化疗的高危三阴性乳腺癌中，在辅助治疗基础上加用一年的卡培他滨节拍化疗可以作为考虑方案。包括CBCSG-010、PATTERN、IMpassion030研究都在TNBC辅助治疗中进行了探索，对于有心脏风险、难以承受蒽环类药物治疗或者存在BRCA 1/2基因胚系突变的可手术TNBC患者，wPCb可能是一种不错的辅助治疗选择，但PATTERN试验结果还不能改变目前临床实践，铂类药物在辅助治疗中的应用仍需更多研究去验证。能否探索疗效生物标志物联合分析或建立预测模型明确铂类或卡培他滨获益的特定高危患者亚群，指导临床精准强化治疗？由于生存数据、远期毒性不明及获益人群的确定问题，免疫治疗在TNBC辅助治疗中应用仅限临床试验，仍需时间等待。
今年ASCO报道的OlympiA研究，对于gBRCAm和高危HER2阴性EBC患者，在局部治疗ACT或NACT后奥拉帕利辅助治疗显著改善了IDFS和DDFS，3年IDFS率为85.9% vs 77.1% （差异8.8 %），且毒性耐受。奥拉帕利维持治疗开创了新的三阴性乳腺癌辅助治疗方法，但局限于gBRCAm人群，亚组分析显示，之前未用过铂类药物可能获益显著。
TNBC辅助治疗也需精准，正在开展的PERSERVERE研究，通过个体化治疗为高危早期TNBC患者寻找仅有的最大的可能治愈的机会。三阴性乳腺癌异质性的特征，明确分型不同的治疗建议，包括PARP抑制剂、ADC、AKT抑制剂、抗雄激素制剂和免疫治疗。利用新辅助治疗平台的筛选以及基因为导向进行强化治疗，有别于既往根据CREATE-X研究仅仅应用卡培他滨单药强化治疗的方式，丰富了未来TNBC新辅助治疗non-pCR患者辅助强化治疗的选择。
三阴性乳腺癌是精准治疗的“试金石”，在T1N0的患者中，数据显示sTILs可以预测预后，当sTILs＜30%，患者预后较差，15年OS约为59%，而sTILs＞75%的患者，OS约为93%。未来三阴性乳腺早期研究是否可以根据TILs的情况、PD-L1表达、TOP3A突变等进行个体化治疗的决策？OlympiA或将引领gBRCAm早期乳腺癌辅助治疗进入精准时代。
能不能用人工智能中的影像组学、病理组学等辅助三阴性乳腺癌的诊断和治疗，以精准通路或靶点检测为导向的治疗理念将为TNBC的治疗带来更多希望！这还需要我们进行更多的探索！
随着早期乳腺癌的治疗多元化，乳腺癌患者生存时间逐渐延长，但早期治疗的临床研究，需更长时间的随访，更多的患者病例数才能更好的改变早期的治疗模式。总之，早期乳腺癌的研究、创新之路更加艰难，但是我们对其探索的脚步从未停止！
福建省立医院肿瘤外科主任医师
福建省立医院肿瘤外科行政副主任
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员
《Gland Surgery》期刊编委
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