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ENDO 2021实锤！雄激素受体激活在ER+乳腺癌中的抑癌作用

作者:肿瘤瞭望日期:2021/3/31 10:55:44 浏览量:7172

随着雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌内分泌治疗的发展，雄激素疗法渐渐淡出了我们的视野并被雌激素受体抑制剂取代。

编者按：随着雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌内分泌治疗的发展，雄激素疗法渐渐淡出了我们的视野并被雌激素受体抑制剂取代。但同时新的问题也出现了，即内分泌耐药。大部分的ER+乳腺癌都会有雄激素受体（AR）表达，AR在ER+乳腺癌中扮演何种角色？AR激动剂/拮抗剂在ER+乳腺癌治疗中又有何意义？内分泌领域学术会议的翘楚——ENDO 2021将召开新闻发布会，明确AR在ER+乳腺癌中悬而未决的治疗意义！

研究背景

在雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌中，以雄激素受体（AR）为靶点的治疗引起了广泛关注。然而，具体治疗策略是激活还是拮抗仍然悬而未决。目前对AR的认识主要来源于前列腺癌，AR是前列腺癌的关键致癌因子和治疗靶点。有学者假设AR促使乳腺癌恶化，应采取拮抗策略，却缺乏令人信服的临床数据加以支持。由于雌激素刺激而雄激素抑制正常乳腺组织的发育，我们假设AR在乳腺中起到抑制肿瘤作用，激活AR靶点是ER+乳腺癌的适宜策略。

研究方法

采用一套乳腺癌细胞系、来源于乳腺癌患者的外植体（PDE）模型及来源乳腺癌患者的异种移植（PDX）模型来验证该假设，具体包括对当前治疗抵抗的患者、携带与治疗抵抗相关的异常ESR1基因的患者。

研究结果

在不同的模型中，研究发现AR激活能有效、持久地抑制肿瘤生长，而非AR拮抗。来自异种移植模型的AR活性信号在ER+乳腺癌的多个大型临床队列中积极预测吴冰生存期，优于其他乳腺癌特异性预后信号。AR激动剂可以与当前的ER靶向治疗相结合，如他莫昔芬或CDK4/6抑制剂，以最大限度地抑制肿瘤生长。

在机制上，激动剂结合的AR通过在染色质中重新定位ER、协同激活剂p300来对抗ER信号，导致细胞周期基因的下调。AR-DNA结合突变体对乳腺癌细胞的ER信号或雌激素刺激的生长无明显影响。

同时，此项研究产生了代表ER+乳腺癌细胞系、ER+肿瘤的AR顺反子，为AR活性提供了新的理解，并清楚地显示出ER+乳腺癌细胞系中AR的活性不同于前列腺癌细胞系。

研究结论

这些数据表明在多学科临床治疗的背景下，AR激动剂作为ER+乳腺癌的治疗策略具有生物学基础，结果令人信服。这一发现将明确AR在ER+乳腺癌中的作用，促进AR靶向治疗（如选择性雄激素受体调节剂）的进展。

参考文献：

Theresa E Hickey. The Androgen Receptor Is a Tumour Suppressor in Estrogen Receptor Positive Breast Cancer. Journal of the Endocrine Society. ENDO 2021， OR-05-06.

版面编辑：洪江林责任编辑:聂会珍

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