北京协和医院血液内科段明辉教授围绕CML临床管理模式面临的挑战、CML治疗目标的变迁、CML的治疗关键决策变革这三方面的临床管理热点话题做了精彩的演讲与分享。

 

 

伊马替尼、尼洛替尼等TKIs是人类历史上最成功的肿瘤靶向治疗研发成果，远超出其他肿瘤治疗手段的预计生存期。伊马替尼的问世，让CML从致死性肿瘤变成了长期生存接近健康人群的慢性疾病，患者的10年生存率高达83.3%。但伴随着CML长期治疗，各种问题也逐渐凸显出来：1、由于不规范治疗造成疾病进展带来更高的医疗费用支出；2、患者长期服药的费用负担及合并症风险；3、随着患者群体不断扩大带来的医保基金压力。同时，伊马替尼治疗CML，仍具有一定的局限性：在早期的ENESTnd研究中，应用伊马替尼5年以后的长期分子生物学缓解率（MR4.5）不再增长，仅半数病人可坚持应用伊马替尼；CML患者特别是中青年患者的生活质量仍然较差，为此，过半数的患者在寻求新的治疗方法。而2018年ASH发表的最新研究结果显示，一线应用尼洛替尼48月时MMR率达93%，而达到DMR患者比例约为78%，在60岁以上患者组中，仅有11.4%的患者因尼洛替尼不良反应而选择中断治疗。

 

 

段教授指出，CML的发生源于干、祖细胞的基因突变，TKI不能完全杀死CML细胞，TKIs治疗后白血病干细胞是持续存在的。但许多真实世界数据表明，CML患者停药是可行的，并且多达3000名患者亦成功停药。免疫反应恢复与TFR显著相关，是慢粒患者能够成功停药且不复发的关键因素。

 

一项西班牙全国236例CML患者TFR后的结局分析显示，第4年TFR率为64%（95%CI 55-72%）。我国停药研究亦得出了类似的结论，达到停药标准的中国CML患者能够安全停用TKI，停药后TFR率与国外报道相当。

 

CML的管理模式已发生重大转变，最终治疗目标是获得无治疗缓解(TFR)。现在尝试对部分患者实现停药，失败后启动治疗，再次进行新的停药尝试。越来越多的医生（92%）愿意在真实世界里对患者进行尝试停药。

 

 

二代TKIs可让更多患者更快获得TFR，一项有关尼洛替尼和伊马替尼的头对头研究结果显示，尼洛替尼组较伊马替尼组有更多患者获得MR4.5，且尼洛替尼组较伊马替尼组提前20个月达到停药门槛。另外，比较多项停药研究包括STIM1研究和ENESTfreedom研究的数据，以二代TKI作为一线治疗时，达到TFR中位时间将缩短近一半。大多数停药研究显示，应用TKI达7年以上者，成功率可达40-60%。而一项来自日本的ENESTfreedom研究显示，应用尼洛替尼4年之内即可停药。

 

 

尼洛替尼一线应用使更多患者更早获得MR4.5

 

因此，最新的NCCN指南建议，TKI用药3年以上，就可以考虑停药。最新临床研究结果显示，TKI治疗4周的BCR-ABL转录本水平（VEMR）已经可以显著预测长期预后（MMR和DMR），而尼洛替尼可实现显著更优的VEMR。同时，超过50%的3个月伊马替尼治疗失败患者，在6个月时也将治疗失败，在3个月时转换的疗效差异最为明显。

 

从健康经济学角度测算，中国真实世界数据证实了尼洛替尼一线治疗反而可以节省治疗费用，且不良反应发生率更低，尤其是非血液学不良反应。

 

段教授总结指出，慢粒的治疗目标由OS到TFR的演变，而TFR背后的免疫机制，会引领整个肿瘤治疗的新观念，让我们透彻领悟并建立“与狼共舞，陪着肿瘤过一辈子”的观念。医生如何规范化管理CML患者，提高依从性，争取让更多的CML患者进入停药阶段，进而为医保减轻压力，这是所有医生的努力方向。

 

 

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）杨仁池教授分享道，2018年是推动TPO受体激动剂上市的关键年，也是新版ITP国际指南更新准备工作的关键年。随着新的临床药物的涌现、临床试验结果的发布，艾曲泊帕将纳入新版的ITP临床指南中。

 

 

目前，ITP的治疗目标已从提升血小板数目向提高ITP患者的生活质量转变。在去年ASH会议上公布的全球性ITP疾病负担调查（I WISH调查）结果显示，患者认为ITP严重影响其生活质量，影响最大的症状是精力水平降低（84％的患者报告）。我们中心的研究数据与国际上研究结果一致，疲劳是ITP患者最常见、最严重、最想解决的症状之一。我国ITP患者与临床医生的治疗目标总体相似，均包括减少出血、提升血小板和改善生活质量。

 

 

一项在中国开展研究艾曲泊帕有效性和安全性的多中心III期的临床研究，155名慢性ITP患者随机2:1接受艾曲泊帕或安慰剂。艾曲泊帕组中位PLT在治疗后第1-2周开始升高，在治疗第4周后达>50×109/L。艾曲泊帕治疗中国ITP患者实现持续疗效获益，长期耐受性良好。此外，艾曲泊帕具有花费低、安全、有效的特点，且用药过程中不会产生TPO抗体。另外，EXTEND事后研究结果显示，不论既往是否使用利妥昔单抗、应用艾曲泊帕治疗ITP均效果良好。

 

基于艾曲泊帕在ITP治疗中取得的良好疗效，ITP患者能够实现停药后长期缓解呢？多项研究一致证实了艾曲泊帕治疗后，30%左右的ITP患者可获得停药后长期缓解。因此，艾曲泊帕用于治疗ITP有望实现无治疗缓解。

 

中国III期研究阶段2

 

 

尽管儿童ITP患者80%可痊愈，但剩余的20%患者则可能转为慢性ITP，需长期的药物治疗。意大利多中心、回顾性研究证实：艾曲泊帕治疗儿童ITP，有效提升患者血小板计数，安全性良好。一项meta分析，纳入5篇RCT研究的最新Meta分析显示，艾曲泊帕治疗儿童ITP，显著降低出血事件发生。

 

 

杨教授指出，ITP患者疾病负担重，用药的安全性及治疗花费均影响着ITP患者的生活质量。使用瑞弗兰?治疗的ITP患者，出血相关事件的发病率低于其他二线治疗的患者（p=0.038）。治疗费用方面，艾曲泊帕年治疗费用比重组人血小板生成素（rhTPO）低46%-66%，纳入医保后可节省医保基金支出。

 

杨教授就2018ASH指南更新内容做出解读。重点是采用全面的决策框架，确定治疗中的优先事项。就初始治疗而言，地塞米松（40mg/d x 4天）或泼尼松（0.5-2.0mg/kg/天）都是新诊断ITP的成人可接受的初始治疗方案。新诊断ITP更支持单用糖皮质激素。患有持续性或慢性ITP（病程≥3个月）、糖皮质激素治疗依赖或无反应的ITP患者，可选择二线治疗，而二线治疗限定方案为TPO受体激动剂/利妥昔单抗/脾切除术。由于TPO-RAs具有良好的安全性，避免免疫抑制，45%患者有持久疗效等优点，经专家组投票，较利妥昔单抗，二线治疗更推荐应用TPO-RA。

 

儿童ITP治疗的关键问题上，专家组未将血小板计数作为主要关注指标。将重点放在了患者相关结局上，如出血率、生活质量和治疗不良反用等。二线治疗中TPO-RA的优先级更高，TPO-RA＞利妥昔单抗＞脾切除，与以前的指南一致，无论血小板计数如何，对于无出血或轻度出血的ITP患儿，观察（observation）仍然是主要处理方法。

 

最后，杨仁池教授指出，ITP患者疾病负担重，其中疲劳是患者最想解决的症状之一。现有ASH指南的更新资料显示，ITP治疗的关注点，已由提升血小板计数拓展为提升血小板计数的同时，减少出血和提升患者生活质量，治疗方案的短期和长期安全性获得越来越多的关注。艾曲泊帕用于治疗成人或儿童ITP患者，临床效果显著，为此类ITP患者带来了更多治疗希望和治愈的曙光。艾曲泊帕在中国大陆上市价格不仅远远低于美国、英国、法国、日本等发达国家，且低于韩国、台湾、香港等周边国家和地区。杨主任呼吁早日将艾曲泊帕纳入医保，这将大大降低患者的医疗花费。

 

 

目前CML和ITP治疗领域药物研究进展令人欣喜，但是如何进一步提高药物的可及性是中国医学界密切关注的焦点。幸而我国医保政策扶持，尼洛替尼是当前已经进入医保且唯一获得国家药品监督管理局批准将停药写入说明书的慢性髓性白血病治疗药物。王建祥教授总结道：目前，慢性髓性白血病患者生存期已接近正常人群，尼洛替尼进入国家医保，患者有了更多的治疗选择，并有可能实现停药，最终延长生命、且能提高患者生活质量。

 

而正如杨教授在报告中所谈到的，艾曲泊帕对于儿童及成人ITP治疗，均取得了显著的临床疗效，其安全性及耐受性良好，快速升高血小板同时可减少出血发生率，部分患者可实现持续疗效获益和无治疗缓解，与其他二线治疗相比更具安全性及价格优势，并且如能加入医保目录，相信能进一步提升患者生活质量并为更多ITP患者带来生命的希望。