第一届辉瑞肺癌精准诊疗高峰论坛（又称：肺长峰会）近日以线上会议的形式召开，会议重点讨论了肺癌靶向及免疫治疗最新进展、中国肺癌基因检测现状、医联体建设等广受关注的议题。在靶向治疗部分，深圳市人民医院吴迪教授分析了“ALK阳性非小细胞肺癌慢病化管理策略”。在媒体访谈中，吴迪教授进一步分析了不同ALK TKI的耐药机制差异，以及如何根据耐药机制优化ALK TKI的 “排兵布阵”，使ALK阳性非小细胞肺癌患者获得最大限度的生存。
Video Player is loading.
Current Time 0:00
Duration 0:00
Remaining Time -0:00
This is a modal window.
The media could not be loaded, either because the server or network failed or because the format is not supported.
Beginning of dialog window. Escape will cancel and close the window.
End of dialog window.
《肿瘤瞭望》：ALK TKIs在ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗中获得很好的疗效，然而耐药性始终是限制靶向治疗生存获益长期化的关键难题。目前临床可用的ALK TKIs有多种选择，一代和二代ALK TKIs的耐药机制有哪些差异？
吴迪教授：ALK TKI的获得性耐药机制可分为药理学耐药和生物学耐药。药理学耐药是指各种原因导致的药物暴露剂量不足，进而产生获得性耐药；生物学耐药主要包括两大类，一类是ALK靶点继发突变（ALK基因突变和ALK基因扩增），另一类是非ALK通路的脱靶耐药（旁路激活和组织类型转换）。一代ALK TKI克唑替尼和二代ALK-TKIs的耐药机制差异主要表现在以下几个方面。
⑴多年的研究和临床应用发现，克唑替尼最常见的继发性耐药机制是药理学耐药，主要原因是P糖蛋白（ABCB1/ABCG2）阻止克唑替尼在颅内蓄积，导致药物通过血脑屏障的能力较差，所以克唑替尼耐药后患者易发生脑转移；而二代ALK TKIs的耐药机制主要是生物学耐药。
⑵克唑替尼治疗耐药后，超过70%的耐药是野生型，这些患者大部分对二代、三代ALK TKIs治疗保持敏感；对二代ALK TKIs出现耐药后，野生型耐药患者对三代TKI治疗不敏感。
⑶克唑替尼约19%的耐药机制是二次突变，常见的耐药突变位点包括G1269A、F1174X、L1196M等，此外还包括C1156Y、L1122V、D1160H等，这些耐药突变基本上都可以被二代ALK TKIs所克服，而需要三代药物克服的G1202R突变在克唑替尼的耐药机制中占比非常小。与一代ALK TKI相比，二代ALK TKIs治疗更易出现ALK耐药性突变，其中G1202R突变的发生率很高。
⑷二代ALK TKIs的耐药谱比较复杂。相比一代药物，二代ALK TKIs治疗耐药后，脱靶耐药的发生率更高，发生MET扩增的比例显著增加，有研究显示MET扩增的比例可达40%左右。
一代、二代ALK TKI常见耐药突变
总之，一代ALK TKI克唑替尼和二代ALK TKIs的耐药机制确实存在一定的差异，而这种差异也会影响患者的临床管理策略。
《肿瘤瞭望》：对于ALK阳性晚期非小细胞肺癌，如何选择起始方案和序贯方案，做好患者的全程管理，使靶向药物的应用价值最大化，患者获得最大限度的长期生存？
吴迪教授：为了实现肺癌慢病化和患者长期生存，疾病全程管理非常重要。ALK突变通常被称为“钻石突变”，因为ALK TKIs治疗可使这类患者实现长期生存。然而，让患者获得“钻石突变”的理想生存，针对ALK TKIs进行合理的排兵布阵是关键。我们应依据ALK TKIs的疗效、安全性和可及性选择一线起始用药，并且根据ALK TKIs耐药机制评估最优化的序贯治疗方案，让患者最大获益，长久生存。
从耐药机制角度来看，以克唑替尼作为起始治疗的“1+2”序贯用药策略可以对ALK TKI物尽其用，为患者带来最大幅度的生存获益，因为一代ALK TKI耐药之后，绝大部分耐药位点可被二代药物克服，患者依然对二代ALK TKIs的治疗敏感；三代药物Lorlatinib几乎对所有ALK TKIs的耐药位点敏感，尤其是对二代ALK TKIs中常见的G1202R等耐药突变。多项大样本真实世界的研究证实，克唑替尼序贯后代ALK TKIs的治疗模式可使转移性非小细胞肺癌患者的总生存期（OS）达7年以上。
多项真实世界研究证实克唑替尼序贯二、三代药物可实现7年OS
如果将二代ALK TKIs用于一线治疗，患者能获得显著的无进展生存（PFS）获益，但这种治疗模式能否带来长期OS获益还有待时间验证。此外，二代ALK TKIs的部分耐药机制对三代ALK TKI不敏感，存在这类耐药机制的患者需要在后线接受含铂双药化疗，而含铂化疗的疗效十分有限。三代ALK TKI是否适合应用于一线治疗也存在一定争议。
《肿瘤瞭望》：ALK TKIs治疗进展后，制定下一步治疗决策需要综合考虑哪些因素？
吴迪教授：在肿瘤个体化治疗的时代，患者出现疾病进展之后，临床医生应依据患者的PS评分、肿瘤负荷、疾病进展模式和耐药机制等因素，综合评估下一步的治疗决策。对于缓慢进展或局部进展（尤其是中枢神经系统进展）的患者，指南推荐联合局部治疗，同时继续使用原有的ALK TKI治疗，以充分发挥ALK TKI的价值。这两类患者可能最终发展为广泛进展，所以在疾病缓慢进展阶段，临床医生应建议患者接受分子耐药机制检测，提前了解耐药信息。每一种ALK TKIs覆盖的靶点不尽相同，了解患者的耐药机制之后，才能更好地指导下一步的TKI用药，依据耐药机制、药物可及性等因素制定后续的治疗策略。
《肿瘤瞭望》：ALK通路的后线耐药机制更加复杂，不像EGFR通路那样存在优势突变。请您谈一谈NGS对于ALK精准诊断和指导用药的价值，以及NGS的临床应用面临的问题和挑战。
吴迪教授：精准治疗的前提是精准检测，每一种ALK TKIs所覆盖的靶点不相同，不同药物的耐药机制也有一些差异，因此后线治疗也需要进行检测，依据具体的耐药机制选择用药才能更精确。检测基因融合的方法有很多，比如IHC、FISH和NGS（包括DNA NGS和RNA NGS），FISH和IHC只能进行单项检测，NGS检测可全面了解患者的基因信息。
然而，有些专家主张ALK耐药后可以不再进行检测，因为一代ALK TKI耐药后直接序贯二代ALK TKIs，约70%~80%的患者治疗有效，显然这种理念与精准治疗的理念背道而驰。此外，NGS用于ALK耐药后检测依然存在一定挑战，比如NGS检测的质量管理还存在不足，检测费用也比较高。目前临床上ALK耐药后很少再次检测的现状是对现实进行了妥协。
为了提高肺癌精准治疗水平，在患者的经济情况允许和标本可及的情况下，我们推荐ALK TKI耐药后积极进行NGS检测，最好是DNA+RNA的NGS检测。DNA NGS检测可在不考虑伴侣基因的情况下识别新的基因融合，有助于一次发现更多的融合突变，提高融合突变的检出率。NCCN指南等权威指南已将RNA NGS检测融合写入其中，很多基因检测公司也推出了RNA检测的套餐。DNA NGS和RNA NGS二者优势互补，有助于全面地发现融合靶点，指导临床精准用药。
专家简介
吴迪 教授
深圳市人民医院
医学博士、硕士研究生导师
深圳市呼吸疾病研究所、深圳市人民医院呼吸与危重症医学科副主任
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国医师协会呼吸医师分会呼吸相关职业发展工作委员会委员
中国控制吸烟协会吸烟与疾病控制专业委员会委员
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会委员
国家临床研究中心-中国呼吸肿瘤协作组南区常委
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会常委
广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会常委
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
深圳市抗癌学会肺癌专业委员会常委
京公网安备 11010502033352号