2025年4月20日，SGBCC中国行·南京站隆重召开，以“循指南之典，启诊疗新章”为主题，推动了国际乳腺癌交流合作，提升了我国乳腺癌诊疗规范化水平。此次巡讲对抗HER2治疗及新型抗体偶联药物（ADC）发展进行了重点研讨。众所周知，乳腺癌抗HER2治疗的发展中，DESTINY-Breast系列研究奠定了新型ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）的革命性地位，为HER2阳性乳腺癌及HER2低表达（HER2-low）乳腺癌的二线及其后治疗带来了优选推荐。随着T-DXd适应症的获批及进入医保，其可及性日益提升，临床医生熟练管理其治疗相关不良反应非常重要。《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》（下文简称《共识》）的颁布将为管理T-DXd不良反应，保障治疗顺利进行提供指导。会上，《肿瘤瞭望》特别采访制定《共识》的领衔专家——中山大学肿瘤防治中心王树森教授，分享《共识》制定背景及重点内容，为落实T-DXd规范化诊疗提供宝贵经验与指导。
Video Player is loading.
Current Time 0:00
Duration 0:00
Remaining Time -0:00
This is a modal window.
The media could not be loaded, either because the server or network failed or because the format is not supported.
Beginning of dialog window. Escape will cancel and close the window.
End of dialog window.
编者按：2025年4月20日，SGBCC中国行·南京站隆重召开，以“循指南之典，启诊疗新章”为主题，推动了国际乳腺癌交流合作，提升了我国乳腺癌诊疗规范化水平。此次巡讲对抗HER2治疗及新型抗体偶联药物（ADC）发展进行了重点研讨。众所周知，乳腺癌抗HER2治疗的发展中，DESTINY-Breast系列研究奠定了新型ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）的革命性地位，为HER2阳性乳腺癌及HER2低表达（HER2-low）乳腺癌的二线及其后治疗带来了优选推荐。随着T-DXd适应症的获批及进入医保，其可及性日益提升，临床医生熟练管理其治疗相关不良反应非常重要。《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》（下文简称《共识》）的颁布将为管理T-DXd不良反应，保障治疗顺利进行提供指导。会上，《肿瘤瞭望》特别采访制定《共识》的领衔专家——中山大学肿瘤防治中心王树森教授，分享《共识》制定背景及重点内容，为落实T-DXd规范化诊疗提供宝贵经验与指导。
01
肿瘤瞭望：您所牵头编写的《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》正式发布。T-DXd为临床实践带来了哪些变革，使得大家如此关注其临床管理并发布该共识？
王树森教授：近年来，ADC药物是抗肿瘤领域的研发热点，极大提升了抗肿瘤的治疗效果。T-DXd作为新型抗HER2 ADC药物的杰出代表，为临床实践带来了革命性的改变。它主要由三部分构成，包括重组人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗、基于四肽的可裂解连接子和具有膜渗透性的有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，具有旁观者效应。
随着DESTINY-Breast系列研究结果的公布，T-DXd在临床实践的应用愈加广泛。最早的DESTINY-Breast01研究显示，T-DXd对于经过中位6线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，取得了60.9%的客观缓解率（ORR）和16.4个月的中位无进展生存期（PFS），以卓越的疗效大幅提升了T-DXd临床地位[1]。
DESTINY-Breast03研究主要针对曲妥珠单抗经治耐药的晚期乳腺癌患者，显示T-DXd较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）大幅提高了mPFS，为28.8个月vs 6.8个月（HR 0.33，95%CI 0.26-0.43，nominal P＜0.0001）；极大改善了ORR，为79%vs 35%；中位总生存期（mOS）也迎来了现在提升（52.6个月和42.7个月；HR=0.73，95%CI 0.56-0.94）[2，3]。基于该研究结果，T-DXd获批了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的适应症，并获得了国内外指南的高级别推荐。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（《CSCO BC指南》）Ⅰ级推荐T-DXd作为曲妥珠单抗或酪氨酸激酶抑制（TKI）治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的优选方案（图1）[4]。
图1.《CSCO BC指南2025》对HER2阳性晚期乳腺癌的推荐意见
基于T-DXd的旁观者效应，其对HER2-low人群同样展示了优越的疗效。DESTINY-Breast04研究入组了未接受过抗HER2靶向治疗、在转移阶段接受过1-2线化疗或至少1种内分泌治疗的晚期HER2-low乳腺癌患者，显示T-DXd较医生选择的化疗方案（TPC）显著提升了mPFS，为10.1个月vs 5.4个月（HR=0.51，95%CI 0.40-0.64，P＜0.001）[5]。
其后，DESTINY-Breast06研究专门针对既往未经化疗的、内分泌耐药的HER2-low或HER2超低表达（HER2-Uutralow）人群，使用T-DXd较TPC同样大幅度改善了mPFS，为13.2个月vs 8.1个月，HR=0.63（95%CI 0.53-0.75），P＜0.0001[6]。
基于DESTINY-Breast系列的临床研究结果，确立了T-DXd在临床应用中的地位，成为了HER2阳性、HER2低表达乳腺癌二线及其后治疗的优选方案，并取得了相应适应症。如今，DESTINY-Breast09研究正在探索T-DXd一线挑战曲妥双靶的可行性，该结果将于今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布；新辅助方面的DESTINY-Breast11研究、辅助方面的DESTINY-Breast05研究也在开展中，值得期待。
综上可见，T-DXd极大提升了HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌的治疗效果，成为了抗HER2领域革命性的药物，获得了国内外指南的重视，并进入了国家医保，故而必将在临床上有着愈加广泛的应用。作为新型抗HER2 ADC药物，其作用机制与既往的抗HER2靶向药物并不相同，存在不同的不良反应。DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04两项研究亚洲人群中T-DXd组约有一半患者出现≥3级治疗相关的不良事，约有1/4的患者出现治疗相关药物减量，超过10%的患者甚至需要停药[7，8]。因此，我们组织国内专家收集循证医学证据及指南内容，结合专家观点与临床实践，三易其稿，最终制定了《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》[9]，明确了不良反应管理路径，以期规范管理不良反应，保障T-DXd在临床中更好地应用。
02
肿瘤瞭望：T-DXd较为常见或受关注的不良反应有哪些？该《共识》对T-DXd的不良反应管理给予了哪些实践指导？
王树森教授：《共识》的核心即规范管理T-DXd的不良反应。T-DXd主要的不良反应可以分为以下几类，如：输液反应；恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲下降等消化系统不良事件；中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等血液学不良事件；呼吸系统的间质性肺炎（ILD）；心血管系统的射血分数下降；肝功能不良事件；疲乏；脱发等。其中需要特别关注的是ILD及T-DXd对心功能的影响（图2）。
图2.不同研究中T-DXd治疗乳腺癌的常见不良事件发生率（%）
在《共识》制定过程中，我们对不良事件分门别类展开讨论并投票，形成了统一的防治管理推荐意见:
对于输液反应，《共识》强调T-DXd要用5%葡萄糖溶液稀释，初次输注需90min以上。若无输液反应，下次输注需30min以上。若出现了输液反应，要根据不良事件严重程度调整剂量，若出现严重输液反应，可能考虑停药。
对于消化系统，恶心呕吐是常见不良事件，标准的管理措施是地塞米松联合5-羟色胺3型（5-HT3）受体拮抗剂；若患者仍出现严重不良反应，甚至在地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂难以控制时，则考虑再加用奥氮平。对于延迟性恶心呕吐，可考虑奥氮平联合口服激素类药物。
对于ILD，《共识》强调在患者用药前进行基线评估，通过胸部影像学检查等排查危险因素。在用药过程中，约每3个月监测ILD发生情况。若出现了ILD，则需要分级处理。对于1级ILD，暂停T-DXd治疗直至恢复至0级后可继续用药，若28天内恢复则维持原剂量，若恢复时间超过28天则考虑降低剂量。对于≥2级ILD，则需停药。对于ILD的治疗可考虑激素类药物等予以治疗（图3）。
图3.T-DXd治疗相关ILD/肺炎的临床管理流程
在《共识》中，我们将不良反应分系统、分级别进行管理，并详细推荐了对应的处理措施，希望能为大家提供帮助。
03
肿瘤瞭望：作为首部关于T-DXd临床管理路径及不良反应处理的专家共识，将对临床实践产生怎样的积极影响？您在制定共识过程中得到了哪些启发？
王树森教授：绝大部分情况下，在新药出现时，我们往往特别关注其疗效，却一定程度上忽视了对不良反应的管理。T-DXd整体的不良反应处理方式具有其本身的特殊性。本部《共识》的出现提升了临床医生对不良反应处理的重视程度，为更好、更合理地在临床中应用T-DXd提供了保障。在《共识》的指导下，临床医生将会对患者治疗过程中的不良反应有了一定的预判，对基线评估及用药监测做到心中有数，进而保障了合理用药，保障了最大限度地用好T-DXd。
在《共识》的编写过程中，我们通过系统的文献搜集与多轮深入讨论，更加熟悉了T-DXd的作用机制及不良反应的优化管理策略。通过这部《共识》，不仅能够促进临床合理用药，也能让我们对药物、对疾病处理的认识有了进一步的提高。
再次强调一下，对于不良反应的管理，我们要贯彻早发现、早诊断、早治疗的“三早”管理理念，做好ADC类药物的不良反应管理，在保障治疗效果的同时，提升患者的生活质量。贯彻三早，好药要用好，要规范用药，在患者用药的全程当中进行实时监测，护航全程。简而言之：贯彻三早，好药用好；规范用药，护航全程。
04
肿瘤瞭望：《共识》强调了在T-DXd不良反应规范管理中多学科诊疗的重要性。请分享一下中山大学肿瘤防治中心在T-DXd等乳腺癌抗肿瘤治疗不良反应管理中的多学科模式和实践经验？
王树森教授：当今，医学发展非常迅速，医生也越来越专科化，因此多学科诊疗尤为重要。中山大学肿瘤防治中心乳腺癌的多学科会诊在每周二常规举行，不仅会讨论疑难病例，还会进行毒副反应的处理。在ADC不良反应的管理方面，肿瘤医生对常见的血液学毒性处理已经有了丰富的经验，但对于少见的ILD、眼毒性、口腔炎等则未必熟悉，故而需要多学科会诊，从诊断到治疗形成固定的制度或路径，将更好地处理不良反应。比如首先要了解患者的基本状况、用药状况、可能出现的不良反应、不良反应发生风险等，进而判断是否需要预防；在治疗过程中要对患者进行实时监测，若出现相关症状时则需及时甄别可能发生的不良反应，再进行合理的干预。在此过程中，每一步都会涉及到多学科团队的协作干预。总之，形成常规的多学科管理路径是非常重要的。
参考文献
[1]Modi S，Saura C，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med.2020;382(7):610-621.doi:10.1056/NEJMoa1914510
[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556.doi:10.1016/S0140-6736(22)00045-9.].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[3]Erika P.Hamilton，Sara A.Hurvitz，Seock-Ah Im，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024.Abstract#1025.
[4]中国临床肿瘤学会指南编写委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025.2025全国乳腺癌大会.
[5]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[6]Curigliano G，Hu XC，Dent R，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+)，human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).2024 ASCO.LBA1000.
[7]ImSA，XuBH，KimSB，et al.PS2-1 Trastuzumab deruxtecan vs T-DM1 in HER2+mBC in Asian subgroup:results of the randomized phase 3 study DESTINY-Breast03[J].Ann Oncol，2022，33:S464-S465.DOI:10.1016/j.annonc.2022.05.064.
[8]TsurutaniJ，ModiT，Hyuk SohnJ，et al.T-DXd vs TPC in patients with HER-2-low unresectable and/or metastatic BC in Asian subgroup:results of DESTINY-Breast04[EB/OL].[2024-01-19].https://datasourcebydaiichisankyo.com/documents/14090001/14096138/JSMO+2023_T-DXd_Tsurutani_Oral_FINAL.pdf/4e70f0a6-0af6-5b28-62d8-ea7b19244c52.
[9]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(4):304-318.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.
王树森教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
教授、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇，其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS等杂志发表SCI论文多篇。
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究20余项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验14项。
京公网安备 11010502033352号