编者按：2024年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会于9月13日～17日在西班牙巴塞罗那召开。本次大会上，中山大学附属肿瘤医院王树森教授公布了Tiffany研究和MECCA研究（摘要号：320MO、371P）的最新数据。在Tiffany研究中，Tibremciclib联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，显著延长了患者的无进展生存期，为耐药患者提供了新的治疗希望。MECCA研究则展示了节拍化疗联合芳香化酶抑制剂（AI）在延长患者PFS上的潜力，拓展了治疗方案的多样性。会后肿瘤瞭望特邀采访了王树森教授，请他就研究内容及结果进行了介绍。
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《肿瘤瞭望》：本届ESMO大会上，您报道了Tibremciclib（BPI-16350）联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的Ⅲ期研究结果，请您介绍一下该研究的背景和结果。
王树森教授：众所周知，HR+/HER2-乳腺癌是所有乳腺癌中占比最高的一种亚型，大约70%的乳腺癌患者为HR+/HER2-亚型，对于这种类型的乳腺癌而言，内分泌治疗是最为重要的治疗手段。从他莫西芬到芳香化酶抑制剂再氟维司群，经过数百年的发展，单药内分泌治疗的疗效越来越好。
但即使如此，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，内分泌治疗耐药仍然是一个非常现实的问题。有相当一部分的乳腺癌患者常规内分泌治疗一年左右可能出现耐药，如何进一步提高这部分患者的治疗效果是我们亟待解决的问题。CDK4/6抑制剂在这部分患者的治疗过程中发挥了非常重要的作用，过去数年当中，已经有多款CDK4/6抑制剂获批激素用于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者一线及后线治疗。
Tibremciclib（BPI-16350）是一种新型的、高度选择性的CDK4/6抑制剂，Ⅰ期临床研究已经初步证实了联合Tibremciclib联合氟维司群有较好的近期疗效和安全性。此次ESMO大会上报道的Tiffany研究，是由我和复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授共同牵头的、聚焦于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者人群的Ⅲ期研究，该研究进一步评估了Tibremciclib联合氟维司群（研究组）对比单药氟维司群（对照组）在内分泌治疗后出现进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。
结果显示，相较于对照组，Tibremciclib联合氟维斯群治疗能够显著改善无进展生存期（PFS），经研究者评估，对照组的中位无进展生存期为5.5个月，而研究组达到了11.1个月，风险比（HR）为0.31，降低了69%的疾病进展风险，因此该研究结果提示，Tibremciclib联合氟维斯群有可能是内分泌治疗后出现进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的治疗选择。
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《肿瘤瞭望》：Tibremciclib联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中显示出PFS获益，虽然目前OS数据尚不成熟，但您如何看待Tibremciclib联合氟维司群对患者长期生存的影响？基于目前的研究结果，您是否认为这种联合疗法有可能成为HR+/HER2-晚期乳腺癌新标准？
王树森教授：的确目前该研究总生存的数据还不成熟。该研究中期分析的数据截止日期为2023年8月31日，两组的中位随访时间为5.55个月，因此，研究数据披露的时候总生存数据还未成熟。我们也期待更长时间的随访数据公布，从而揭秘这一方案是否能够进一步延长患者的总生存时间。
我个人认为Tibremciclib联合氟维斯群将是内分泌治疗后出现进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一种新的治疗选择，但我们也要等待该研究最终结果的公布，同时也更期待Tibremciclib在更前线治疗中有更好的数据，或者有与其他药物进行联合的数据公布，从而能让我们对这一个药物有更新的认识。
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《肿瘤瞭望》：Tibremciclib（BPI-16350）联合氟维司群方案在患者治疗过程中出现了哪些不良反应？在临床当中我们应该如何进行管理？
王树森教授：在我们临床实践当中，随着越来越多的更为有效的治疗药物出现，确实可以提高乳腺癌患者的临床治疗效果。但这些新药的使用过程中，我们也要特别关注它的不良事件，因为不良事件处理不恰当，会严重影响患者的治疗依从性，最终可能会影响治疗疗效。
我们在Tibremciclib联合氟维司群的Ⅲ期研究也看到了一系列的不良反应，包括消化系统不良反应、血液学不良反应等，其中最为常见消化系统不良反应是腹泻，Tibremciclib联合氟维司群治疗的患者中，78%的患者会出现腹泻，但是严重腹泻（≥3级）的发生率并不高，只有5%的患者出现了≥3级腹泻。骨髓抑制（中性粒细胞减少）的发生率也相对较高（70%），但只有13%的患者出现了≥3级的中性粒细胞减少。
安全性方面，Tibremciclib与目前已经在我国上市的其他CDK4/6抑制剂的不良反应基本相似，以消化系统和血液系统不良反应为主等，但其严重（≥3级）不良反应的发生率可能更低。当然，Tibremciclib的数据还有待于在更广泛的人群中进行验证，从而发现与其他CDK4/6抑制剂的优势和不同。
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《肿瘤瞭望》：基于目前该Ⅲ期临床研究的结果，请您对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者未来的治疗策略进行展望？
王树森教授：CDK4/6抑制剂开创了一个新的治疗时代，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，内分泌治疗过程中，CDK4/6抑制剂的加入明显提高了患者的近期疗效，并延长了PFS和OS。但同时我们也应该清醒地看到，现有的CDK4/6抑制剂，虽然大幅度地提高了患者的PFS和OS，但最终绝大部分患者也会出现耐药。因此，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床实践中仍然存在着巨大的、未被满足的临床需求。
近年来，我们也看到了一些不同的研究方向，比如现在有针对CDK2的抑制剂，CDK4和CDK6高度选择性的抑制剂、蛋白酶体降解剂，我们中心也开展了节拍化疗提高一线以及后线HR+/HER2-乳腺癌患者的研究。
总而言之，近年来新模式的探索使得HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗模式、治疗效果都发生了很大的变化，但我们还并没有解决绝大部分HR+/HER2-乳腺癌不能治愈的现状。所以我们需要进行更多的努力，进一步学习这一类型乳腺癌患者的基础知识，从而找到更为有效的新的治疗方案，提高其治疗效果。
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《肿瘤瞭望》：您在此次ESMO大会上还报道了另外一项研究——MECCA的结果，结果显示与AI单药治疗相比，卡培他滨节拍化疗联合芳香化酶抑制剂（AI）作为一线治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中显著延长了患者的PFS和OS。请您为我们介绍下该研究的背景及其对临床实践的意义。
王树森教授：特别感谢您对我们研究的关注，MECCA同样是一项由研究者发起的、聚焦于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究，目的是探索卡培他滨节拍化疗联合芳香化酶抑制剂对比芳香化酶抑制剂单药作为一线治疗的疗效和安全性。
刚刚我们已经谈到，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。CDK4/6抑制剂的标准地位已经确立，但同时我们也应该看到，即使CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经取得了很好的治疗疗效，在临床中仍然有20%～40%的患者不能从CDK4/6抑制剂治疗中获益，我们是否有其他的治疗选择能够进一步提高患者的治疗疗效？
节拍化疗以低剂量、高频率给药为特点，在乳腺癌治疗中显示出较常规化疗更轻的临床疗效。各种抗肿瘤机制，包括抑制血管生成和改变肿瘤微环境，已被证明与节拍化疗相关。回顾性研究和Ⅱ期临床试验显示，节拍化疗联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中具有良好的疗效和耐受性。基于此，2017年（CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗并非标准治疗方案）我们团队开启了MECCA研究，探索了内分泌与卡培他滨联合治疗的可能性。
在这项多中心、随机研究中，263例既往未接受过转移性全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者以1∶1的比例被分配接受节拍卡培他滨（500mg，每日3次）+内分泌治疗（AI）或内分泌（AI）单药治疗。主要终点是研究者判定的PFS。中位随访50.7个月，节拍卡培他滨+AI组中位PFS为20.9个月，AI组中位PFS为11.9个月（HR 0.58；95%CI：0.43～0.76）。
该研究的意义在于，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者来说，虽然CDK4/6抑制剂+内分泌治疗是目前公认的一线治疗标准，但我们仍然有其他的治疗选择。我们需要明确的是，哪些患者适合CDK4/6抑制剂+内分泌治疗？哪些患者适合采用节拍化疗+内分泌治疗？此外，对于CDK4/6抑制剂+内分泌治疗进展后的患者来说，我们是否有更好的其他治疗选择？未来随着治疗选择增多，治疗相关问题也会越来越多，需要我们进行更多思考。
王树森教授
中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
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