当前位置:肿瘤瞭望>资讯>正文

感喟言·浪淘沙丨抗体偶联药物为HER2阳性晚期胃癌治疗带来“黄金方案”

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/12/14 17:09:48  浏览量:7358

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

精准治疗时代,HER2是胃癌的重要靶点之一,约有12%-20%的胃癌患者存在HER2过表达或基因扩增

编者按:精准治疗时代,HER2是胃癌的重要靶点之一,约有12%-20%的胃癌患者存在HER2过表达或基因扩增1。十余年前,ToGA研究确立了曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌地位2,Keynote-811研究也进一步证实了抗HER2治疗的重要性3,但胃癌的抗HER2后线选择仍十分有限,诸如小分子抗HER2靶向药物、传统抗体药物偶联物(ADC)T-DM1等均难以突破瓶颈,亟需进一步探索新型治疗模式4
 
大浪淘沙,真金难得,如T-DXd、RC48及ARX788等新型ADC药物在胃癌抗HER2治疗中崭露头角,带来新的希望。其中T-DXd(DS-8201)以其独特的机制在HER2阳性乳腺癌、胃癌、肺癌和肠癌等多个瘤种中取得良好效果。基于DESTINY-Gastric01研究的表现,T-DXd已成为国际上首个获批治疗HER2阳性胃癌的ADC药物,目前已被日本(MHLW)和美国(FDA)批准用于治疗晚期HER2阳性胃癌,成为后线治疗的“黄金方案”。T-DXd在胃癌中突破性疗效及良好的安全性与其精巧的药物设计和独特的作用机制密不可分。
 
真金火炼:ADC大有不同,T-DXd熠熠生辉
 
ADC药物由单克隆抗体与细胞毒药物通过连接子共价结合构成,兼具“靶向”和“细胞毒”作用,被誉为“魔法子弹”。ADC药物的靶向作用主要来自其抗体部分,抗体部分具有补体依赖细胞毒性(CDC)或抗体依赖细胞介导毒性(ADCC)作用;抗体与细胞表面的靶点结合后,ADC药物会被细胞内吞:传统的ADC药物连接子不可裂解,被靶细胞内吞后,无法透过细胞膜发挥旁观者效应。但新型ADC的连接子可以在酸性条件或肿瘤细胞高表达的溶酶体蛋白酶作用下裂解,因此不仅会在肿瘤细胞内部发挥作用,还可以透过细胞膜对周围肿瘤细胞起到杀伤效果,称为“旁观者效应”5
 
ADC药物作用机制
 
T-DXd是一种靶向HER2的新型ADC药物,抗体部分为人源化抗HER2 IgG1抗体,与曲妥珠单抗有相同的氨基酸序列;细胞毒部分是拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物DXd;连接子为四肽为基础的可裂解接头,主要特点如下:
 
?三重抗肿瘤作用机制,发挥强大抗肿瘤效果:
 
首先,T-DXd的HER2抗体部分可阻断HER2同源异源二聚化,阻断下游信号转导通路的激活,从而阻断肿瘤细胞生长、增殖、分化和迁移;其次,T-DXd通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞。研究显示T-DXd与HER2靶点的结合活性、ADCC活性与曲妥珠单抗相当6,而其他ADC药物如RC48在MMAE与抗HER2抗体偶联后会导致抗体部分空间构象改变,使ADCC效应降低至原来一半7。第三,T-DXd在精准靶向肿瘤细胞的基础上,会在靶细胞内部裂解释放细胞毒药物,发挥细胞毒作用和旁观者效应。
 
?可裂解连接子结构优化,疗效最大化且稳定性优:
 
连接子是ADC的核心部分,把细胞毒性药物与单克隆抗体共价连接,是ADC有效递送细胞毒性药物的基础,理想的连接子要保证ADC在血液循环中的稳定性,从而减少毒性。T-DXd的连接子为亲水的四肽连接子,其亲水特性保证了药物结构在血液循环的中的稳定性,药代动力学研究显示,在静脉注射T-DXd后,血浆中几乎检测不到释放的DXd成分,证实了T-DXd的稳定性8。连接子只在肿瘤细胞内部被溶酶体特异性剪切,因此仅在肿瘤部位特异性高效释放,起到精准杀伤作用。
 
T-DXd在血浆中的释放率
 
?全新机制的高活性载药,避免耐药且抗肿瘤活性强大:
 
T-DXd选取细胞毒载荷是拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物DXd,DXd作用于拓扑异构酶Ⅰ,通过阻断DNA复制过程使细胞死亡。其抗肿瘤效力是伊立替康的活性代谢产物(SN-38)的10倍。I期临床研究显示,T-DXd对伊立替康经治患者依然有效。因其细胞毒载荷有别于RC48、T-DM1等以微管蛋白抑制剂为载荷的ADC,因此也不易与紫杉类药物治疗产生交叉耐药9
 
?独特的偶联技术,高药物抗体比:
 
在ADC药物的偶联技术中,多选取抗体部分的半胱氨酸(Cys)和赖氨酸(Lys)残基作为偶联位点。如T-DM1采取的赖氨酸残基偶联技术是最初开发ADC时常采取的连接方式,但其随机性强、均一性差、药物抗体比(DAR值)不稳定。有时一个抗体往往包括80-90个赖氨酸,可提供40个赖氨酸残基,制作ADC时可能生成超过450万个独特分子的复杂混合物。此外RC48产生的共价混合物有5个主峰,均一性较差,DAR约为4(下图)。而T-DXd采取的是第二代半胱氨酸偶联技术。抗体表面不存在可以用于偶联反应半胱氨酸残基,均以二硫键的形式存在,人源化抗HER2 IgG1抗体中发挥偶联作用的为4条固定的链间二硫键,通过还原后暴露出8个半胱氨酸残基,产物均一,DAR均一且数值接近8,因此对HER2低表达肿瘤也能发挥杀伤作用8
 
反向色谱分析T-DXd和RC48的药物分布9
 
?强大的旁观者效应,增强肿瘤杀伤作用并有效克服肿瘤异质性:
 
ADC药物可裂解连接子、细胞毒载荷膜通透性以及高DAR值是其发挥旁观者效应的前提。第一代ADC药物T-DM1其细胞毒药物不具备膜通透性,因此无旁观者效应。而T-DXd的活性载药DXd具有更高的膜通透性,更高的DAR值进一步增强了旁观者效应,使之杀伤HER2高表达肿瘤细胞的同时,也能对HER2低表达肿瘤细胞发挥效应,有效克服肿瘤异质性,延缓耐药8
 
T-DXd膜透性试验和细胞实验
 
综上,T-DXd以其精心的设计和独特的作用机制,以更先进的偶联技术研制的亲水可裂解连接子,在不改变抗体部分ADCC效果、保证其稳定性的前提下可连接更多、更强的细胞毒性载荷,对HER2阳性及HER2低表达肿瘤均能发挥强大的抗肿瘤作用。
 
不同ADC药物的结构对比
 
披沙拣金:DESTINY-Gastric01为HER2阳性晚期胃癌带来“黄金方案”10,11
 
随机、开放标签、多中心、Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究在HER2阳性晚期胃癌患者中探索了T-DXd的疗效和安全性。该研究纳入来自日本和韩国、经组织学确认且接受过至少2种方案(包括5-FU、铂类药物、曲妥珠单抗)的HER2阳性晚期胃癌患者。主要队列为HER2阳性患者,按2:1随机分配至T-DXd组(6.4mg/kg,静脉滴注,q3w)和医生选择化疗组(对照组:紫杉醇或伊立替康单药),并根据国家、ECOG评分和HER2状态进行分层分析;探索性队列为HER2低表达患者,探索使用T-DXd的疗效和安全性。
 
DESTINY-Gastric01研究设计
 
研究主要终点为独立评审委员会(ICR)根据RECIST 1.1确定的客观缓解率(ORR);关键次要终点是总体生存期(OS);其他次要终点包括缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)安全性等。探索性终点包括至疾病缓解时间和可测量肿瘤直径总和的最佳变化百分比。
 
研究结果显示,在主要队列中,HER2阳性晚期胃癌患者后线使用T-DXd的临床疗效显著优于医生选择的化疗方案。T-DXd组vs对照组ORR为51.3%vs 14.3%,P<0.0001;mOS为12.5个月vs 8.9个月,HR=0.60(95%CI,0.42-0.86);mPFS为5.6个月vs 3.5个月,HR=0.47(95%CI,0.31-0.71),P=0.0003。DCR为85.7%vs 62.5%,P=0.0005;mDoR为12.5个月vs 3.9个月,极大地提高了肿瘤缓解率和缓解时间,延长患者生存。
 
DESTINY-Gastric01研究主要队列生存数据
 
2022年ESMO公布的探索性队列数据显示12,T-DXd后线治疗HER2低表达胃癌患者也可以取得生存获益。对于IHC2+/ISH-患者,ORR为26.3%,DCR 89.5%,mPFS 4.4个月,mOS 7.8个月;对于IHC1+患者,ORR为9.5%,DCR 71.4%,mPFS 2.8个月,mOS 8.5个月。为HER2低表达胃癌患者也带来了希望。
 
DESTINY-Gastric01研究主要队列和探索性队列的结果
 
在同类晚期HER2阳性胃癌研究中,T-DXd的表现也十分亮眼(下图),因此基于本项DESTINY-Gastric01研究,T-DXd分别获得FDA和日本的批准用于二线及以上和三线及以上HER2阳性晚期胃癌患者。在大浪淘沙中,为HER2阳性胃癌提供了“黄金治疗方案”。
 
晚期胃癌ADC药物临床研究数据一览
 
不断探索,胃来可期
 
综上,作为国际上首个胃癌治疗领域的ADC药物,T-DXd因其独特的作用机制和强效抗肿瘤效应从HER2阳性胃癌治疗中脱颖而出。T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的后线治疗地位在DESTINY-Gastric01研究中得到确证,于2022年被写入CSCO胃癌指南,也被NCCN及ESMO指南推荐用于HER2阳性晚期胃癌二线及以上治疗。
 
T-DXd在HER2阳性胃癌治疗领域仍在不断探索。目前正在进行的一项单臂、Ⅱ期DESTINY-Gastric06研究(NCT04989816),是DESTINY-Gastric01研究的中国桥接试验,旨在评估T-DXd用于既往二线系统治疗进展后的中国HER2阳性晚期胃癌患者的疗效与安全性。DESTINY-Gastric04研究(NCT04704934)也是首个在HER2阳性晚期胃癌患者中与标准方案雷莫芦单抗联合化疗头对头比较的多中心III期临床研究。我们也期待T-DXd早日在中国获批上市,造福更多的中国HER2阳性晚期患者。
 
*本资料仅供医疗卫生专业人士参考
 
参考文献
 
1.Gravalos C,Jimeno A.HER2 in gastric cancer:a new prognostic factor and a novel therapeutic target.Annals of Oncology.Sep 2008;19(9):1523-1529
 
2.Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial.Lancet.2010 Aug 28;376(9742):687-97.
 
3.Janjigian,Y.Y.,Kawazoe,A.,Yañez,P.et al.The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer.Nature 600,727–730(2021).
 
4.Mitani S,Kawakami H.Emerging Targeted Therapies for HER2 Positive Gastric Cancer That Can Overcome Trastuzumab Resistance[J].Cancers,2020,12(2):400.
 
5.Fu Z,Li S,Han S,Shi C,Zhang Y.Antibody drug conjugate:the"biological missile"for targeted cancer therapy.Signal Transduct Target Ther.2022;7(1):93.Published 2022 Mar 22.doi:10.1038/s41392-022-00947-7
 
6.Ogitani Y,Aida T,Hagihara K,et al.DS-8201a,A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor,Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res.2016;22(20):5097-5108.doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2822
 
7.Li H,Yu C,Jiang J,et al.An anti-HER2 antibody conjugated with monomethyl auristatin E is highly effective in HER2-positive human gastric cancer.Cancer Biol Ther.2016;17(4):346-354.doi:10.1080/15384047.2016.1139248
 
8.Nakada T,Sugihara K,Jikoh T,Abe Y,Agatsuma T.The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate,[fam-]Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a),for HER2 Cancer Therapy.Chem Pharm Bull(Tokyo).2019;67(3):173-185.doi:10.1248/cpb.c18-00744
 
9.Yao X,Jiang J,Wang X,et al.A novel humanized anti-HER2 antibody conjugated with MMAE exerts potent anti-tumor activity.Breast Cancer Res Treat.2015;153(1):123-133.doi:10.1007/s10549-015-3503-3
 
10.Shitara K,Bang YJ,Iwasa S,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med.2020;382(25):2419-2430.doi:10.1056/NEJMoa2004413
 
11.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma:Final overall survival(OS)results from a randomized,multicenter,open-label,phase 2 study(DESTINY-Gastric01).2022 ASCO GI Abstract.242.
 
12.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)in patients with HER2-low,advanced gastric or gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma:Results of the exploratory cohorts in the phase II,multicenter,open-label DESTINY-Gastric01 study.2020 ESMO Mini Oral 1422.

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


胃癌

分享到: 更多