2020年美国圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)上报道了MONALEESA-7研究中位随访53.5个月的结果,Ribociclib联合内分泌治疗组与安慰剂联合内分泌治疗组中位OS分别为58.7个月和48.0个月(HR=0.76,95%CI:0.61~0.96),提示联合治疗能够显著延长患者的OS。亚组分析显示,内脏转移亚组患者OS和PFS获益较明显。在2020年ASCO会议报道的MONARCH 2研究也发现了类似结果。在内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中,abemaciclib+氟维司群与单用氟维司群相比可显著改善患者PFS和OS。
△2020SABCS大会MONALEESA-7研究结果
PARSIFAL研究是第一项全球多中心头对头比较氟维司群(FUL)联合CDK4/6抑制剂和来曲唑(LET)联合CDK4/6抑制剂的研究,遗憾地是,CDK4/6抑制剂+FUL对比CDK4/6抑制剂+LET未能达到优效的研究终点。在二线及后线的治疗上,CDK4/6抑制剂+FUL vs FUL均能显著延长PFS。
△PARSIFAL研究主要终点PFS
原发或继发CDK4/6抑制剂耐药后常有PI3K基因突变。对于伴有PI3K突变的患者,PI3K抑制剂联合内分泌治疗提供了新选择。2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布了SOLAR-1研究最终OS分析结果,在PIK3CA突变队列的341例患者中,共有169例接受Alpelisib+氟维司群治疗,mOS延长了7.9个月,但并未达到统计学差异(HR=0.86,95%CI:0.64~1.15;P=0.15)。进一步亚组分析显示,对于有肺/肝脏转移或在血浆ctDNA中检测出PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,接受Alpelisib+氟维司群治疗较氟维司群单药治疗OS有所改善(HR=0.68,95%CI:0.45~1.00;HR=0.74,95%CI:0.51~1.08)。研究结论指出,在OS指标上能够看出Alpelisib+氟维司群的治疗优势,这进一步支持了前期该方案显著延长患者PFS的结果。
BYLieve研究评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验,2020年ASCO报导了队列A(既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者,接受alpelisib+氟维司群治疗)的结果,中位PFS时间为7.3个月,6个月PFS率为50.4%,2020年SABCS报导了队列B(既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者,接受alpelisib+来曲唑治疗)的结果,其中位PFS时间为5.7个月,6个月PFS率为46.1%,目前随访仍在进行。Alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药,故而AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择。
TAKTIC研究评估了AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。2020年ASCO会议报道了C组(ipatasertib+氟维司群+哌柏西利)的中期分析,结果表明对于既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者,AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中可获得较好的临床疗效,且耐受性良好。
以上研究结果表明,对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,内分泌联合CDK4/6抑制剂已经成为标准治疗,对耐药患者,初步结果表明,PI3K或AKT抑制剂能有效克服耐药并延长患者的PFS。
CDK4/6抑制剂在晚期HR+乳腺癌治疗领域大放异彩,在早期HR+/HER2-乳腺癌患者的术后辅助治疗研究中,不同的CDK4/6抑制剂展现了不同的结果。
PENELOPE-B研究是在新辅助化疗(NACT)后有高复发风险的激素受体阳性(HR+)、HER2阴性原发性乳腺癌患者中进行的哌柏西利联合内分泌治疗(ET)的Ⅲ期研究。该研究共纳入1250例患者,中位年龄49.7岁,96.8%的患者存在残留浸润性病灶,94.6%的患者ypN+,组织学分级为G3者占47.4%,Ki-67>15%者占27.7%,临床病理分期-雌激素/分级(CPS-EG)评分≥3分者占54.7%。在新辅助化疗和局部治疗之后,患者按1:1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗。遗憾的是,PENELOPE-B试验没有达到主要终点,单用来曲唑和来曲唑联合哌柏西利组患者的iDFS无显著改善。
△PENELOPE-B研究的IDFS率
在2020年ESMO大会报道了辅助治疗领域的PALLAS和monarch E研究,均探索了CDK4/6抑制剂在早期HR+/HER2-乳腺癌患者辅助治疗中的疗效和安全性。
PALLAS研究入组人群为早期HR+/HER2-乳腺癌患者(n=5760),包括确诊1年内且辅助内分泌治疗6月内的Ⅱ~Ⅲ期HR+/HER2-的乳腺癌患者,并完成手术±化疗。按照1:1进行随机分组,试验组为CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗(n=2883),对照组为单纯内分泌治疗(n=2877)。研究结果显示,中位随访23.7个月,试验组和对照组的3年iDFS、DRFS率没有差异。
monarchE是一项随机、开放标签的多中心Ⅲ期临床研究,共入组5637例淋巴结阳性的HR+、HER2-高危早期乳腺癌患者(定义为4个淋巴结阳性或1-3个淋巴结阳性并合并G3,T≥5cm或Ki-67≥20%)。受试者按1:1的比例被随机分配至阿贝西利(150 mg,每日两次)联合标准辅助内分泌治疗组,或单纯标准辅助内分泌治疗组。结果显示,与单独辅助内分泌治疗相比,哌柏西利联合内分泌治疗显著改善患者的IDFS,降低了25%的复发风险 (HR:0.747;p=0.0096),绝对差异为3.5%(阿贝西利组为92.2%,对照组为88.7%)。在2020年SABCS会议上报道的更新分析时,阿贝西利组2年IDFS率为92.3%,而内分泌治疗组为89.3%,绝对获益提高3%。
△2020年SABCS大会monarchE主要终点IDFS
综合monarchE研究和PALLAS研究来看,相似的试验设计却得出不同的试验结果,“可能与入组人群、药物作用机制、用药方法等多方面因素相关”。期待未来更多的数据去证实不同CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助治疗中的作用。
主任医师,教授,博士生和博士后导师
享受国务院政府特殊津贴,获国家科技进步二等奖及10多项省部级科技奖
现任中国医学科学院肿瘤医院国家新药(抗肿瘤)临床研究中心(GCP中心)主任
中国医学科学院、北京协和医学院学术委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
StGallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌(ABC)治疗国际共识指南专家团成员