导读：肺癌是我们当代社会中，发病率及死亡率都非常高一种恶性肿瘤。我们一代又一代的医疗、科研人员前赴后继的投入到与肺癌搏斗、抗争的历程当中，希望能够为肺癌患者延续生命、改善生存、治愈疾病。
本次“理享氏界”专题在复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任胡洁教授主持下，同济大学附属上海肺科医院周彩存教授、国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院病理科主任应建明教授与大家分享“肺癌分子检测的全局—检测策略的优化”。
活动以访谈的形势围“东西正宫”EGFR、ALK，“贵妃”罕见突变、以及新晋小主“免疫治疗”展开，讨论了关于在分子检测与精准治疗，如何使得患者生存获益最大化。
胡洁教授：在非小细胞肺癌的患者人群中，呈现EGFR突变阳性的患者是其中占比很高的一类人群，而针对EGFR突变阳性的这类肺癌患者的一线治疗方案也是种类繁多，一代、二代、三代TKI先后都获批了一线治疗适应症，今年的CSCO指南基于当前很热门的A+T类型的“ARTEMIS”研究，将厄洛替尼联合贝伐珠单抗的治疗方案加入了Ⅳ期EGFR突变NSCLC的一线治疗中，请周教授谈一谈您对于EGFR一线治疗的观点？
周彩存教授：随着一、二、三代EGFR-TKI上市后，晚期EGFR 突变的NSCLC患者生存获益有了明显的改观，而究竟如何排兵布阵，我认为首先考量的是患者的PFS、OS获益，并且在肿瘤治疗中，生存期的获益固然重要但同时要保证患者的生存质量，单从PFS来考虑，一、二、三代EGFR-TKI药物之中，三代EGFR-TKI药物在PFS首先可以取得18.9个的PFS，但也有研究表明，一代EGFR-TKI联合化疗PFS也趋近于这一数字，除此之外对于患者总OS获益同样重要。在日本的一项研究中，一代TKI序贯化疗总OS相比联合治疗时间更短，究其原因还是在于大部分患者对接受化疗的治疗意愿低，而联合组中大部分患者同步接收了化疗后，其生存期有了明显的进步。并且三代药物在一线使用中虽然可以获得一年半左右PFS，但对于耐药患者来说其后续能够从其他治疗中获益不多，所以三代药物并不合适作为一线首选，而目前热门的A+T类治疗模式，其OS的获益接近40-50个月，且治疗后并不影响耐药主要机制T790M，这是三代药物所不能达到的。这也意味着，仍有50%-60%的患者可以继续从三代治疗中继续获益，特别对于EGFR Exon.21 p.L858R的患者，在单药并不理想情况下，可以优先考虑A+T的模式治疗。不过在未来，后续有下一代EGFR-TKI情况下，使用三代TKI作为一线治疗也未曾可知。综合来看，“三代同堂”局面下的EGFR阳性患者一线用药需要从药物经济效益，PFS，OS等诸多因素去考虑。
胡洁教授：刚才已经提到了EGFR的其中一个突变亚型，实际上对于EGFR来说，还有更多种的亚型，对于亚型的鉴别和检测平台的区分能否为疗效预测和治疗手段选择做出帮助？
应建明教授：EGFR基因，其片段存在许多位点都会导致疾病发生，包括点突变、缺失、插入、KDD在内等许多突变形式。而从检测手段来看，国内大多以PCR以及NGS作为主要检测平台，PCR优点既方便快速，对于医院技术要求比较低，而NGS相对周期较长，但检测范围更加广泛，对于初始治疗患者可以考虑使用PCR快速诊断，而对于阴性的患者可再考虑使用NGS进行非热点突变的筛选，对于一线治疗失败的患者，我更推荐进行NGS检测，因为目前探明的耐药机制中除了T790M以外C-MET的扩增也占到不小的比列，还有病理形态学的转化，并且目前使用NGS进行持续性的动态检测去替代影像学，更早提示耐药同时管理患者全程治疗也同样有广阔的前景。所以无论是PCR还是NGS技术需要按照患者治疗需求做出适合的判断，能够有效地帮助患者进行治疗。
周彩存教授：由于患者本身肿瘤位置不同，取得的病例标本并不一致，且大标本较少，不同的检测标本是否对应的检测方法不同？
应建明教授：首先病理医生应与临床医生做好对应沟通，从一开始就应该收集尽可能多的组织样本来确保检测的准确性，其次胸腹水以及纵膈淋巴结节都可以通过处理成特殊成包埋石蜡切片几星检测，只有对于那些组织纤维化或坏死较为严重的患者，考虑做相应的血液检测，依据不同的实验室其准确度会有所差别，另对于第一次检测全阴性患者，应在后续治疗过程中再次给予检测。
胡洁教授：在临床治疗过程中，初始治疗患者各种材料都可以进行检测包括：胸水、支气管镜下冲洗液等都能做出阳性结果，对于无法取得大标本患者可以结合多种样本进行测序，当然最终还是以组织作为金标准。
周彩存教授：对于应教授的观点，我深表赞同，对于病理标本的指控，病理医生应该享有“最终解释权”，无论是取材过程和样品都应该需要有SOP规范，否则也是“巧妇难为无米之炊”。
胡洁教授：ALK阳性非小细胞肺癌被称为是“钻石”突变，因为靶向药物的上市，这部分患者通过靶向治疗往往生存获益都很长，所以是肿瘤患者“不幸中的万幸”。对于ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗，有一代、二代靶向药物的上市，今年ASCO也报道了二代药物阿来替尼OS数据的更新，阿来替尼组5年OS率超过65.2%，这个数据意味着有超过一半的患者在临床意义上治愈。面对越来越多的ALK靶向药物，有的临床医生关注PFS的数据，有的临床医生更关注OS的数据，未来可能结果，对于未来更多的alk抑制剂 如何更好地排兵布阵，在一线治疗中应该选取哪个药物？
周彩存教授：对于ALK突变来说，虽然只有5-7%左右的突变率，但是同样有一代、二代、三代药物（即将上市），在一线治疗过程中，除了已经被批准治疗的一代药物克唑替尼之外，三个二代药物究竟谁更应该获得一线治疗地位。从数据来看，首先是色瑞替尼在ASCEND-4研究中一线对比化疗取得了16.6 vs 8.1个月（HR=0.55）的成绩，而阿来替尼ALEX研究中，一线使用PFS更是达到了34.8个月（95%CI），而作为在国内还未上市的布加替尼ALTA研究一线中位PFS为24.0个月，除了老生常谈的PFS获益之外，更重要的还有OS以及AE发生率方面的考量，在这三个药物中，阿来替尼除了PFS达到34.8个月以外5年OS率突破62.5%，也就意味着超过一半患者临床治愈，相较于需要诱导治疗的布加替尼，第一周给予90mg第后期给予180mg来说，心脏毒副作用较阿来替尼明显。而三代靶向药物劳拉替尼在100mg治疗窗下会出现一定的精神相关副作用，综合而言阿拉替尼无可置疑的成为最优治疗药物。另外有同道会问，对于ALK患者是否能够采取序贯治疗或者A+T的模式？首先从WJOG9516L研究中，比较了序贯组与阿来替尼之间的获益情况，其OS未能比阿来替尼更加优秀（88.4月vs未达到；HR0.954(95%CI0.689-1.319)；P=0.7758），所以我并不建议序贯，而在单药已有如此优秀的数据下，又能有多少患者坚持进行近3年的联合抗血管治疗？对于晚期肿瘤患者，除了需要长生存获益外更要活的有质量。因此我认为单药就能满足临床需求了。也正式基于我刚刚提到的这些原因，CSCO以及NCCN指南都将阿来替尼作为一线“preferred”的治疗推荐。
胡洁教授：精准治疗是建立在精准诊断的基础上的，没有精准诊断就谈不上精准治疗，检测结果的准确性会直接影响治疗方案的选择和患者的用药效果。应建明教授，您在去年12月刚刚发布了《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》，对病理和临床医生临床实践起到了指导和参考价值，指南详尽的涵盖了ALK检测的方法、检测人群、检测路径等内容，您能否讲解下关于1.ALK检测适用的患者人群？2.对于初治的非小细胞肺癌患者应该如何优化ALK检测路径，避免ALK阳性患者的漏检？3.对于取不到组织的患者用血液检测是否可行？
应建明教授：首先ALK基因的检测适用于所有肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者，但由于ALK基因常见的突变方式为融合突变，这意味着基于DNA检测的FISH以及NGS可能会有一定缺陷，因此一般还是优先应用Ventana-D5F3 IHC进行ALK融合的检测，当然任何检测方法都有一定缺陷，我个人倾向于进行多平台联合检测，当和其他基因（如EGFR、ROS1等）一起检测时，可进行RT-PCR或NGS多基因检测。会适当考虑NGS液体活检进行ALK检测，但ALK这类融合基因对血检的质控要求很高因此会出现假阴性结果，这就同样需要在后续治疗过程中再次进行复检，这对于患者获得ALK治疗达到长期生存至关重要。
胡洁教授：正如应教授所言，目前没有一个完美办法能够保证检测100%的绝对准确性，这需要通过另一个平台或方法进行验证，因此本次共识给了我们一个指导和意见，同时也给广大肺癌患者带来更多的机会。
胡洁教授：刚才也讲了ALK阳性非小细胞肺癌患者通过靶向治疗可以获得长生存，有很多患者的OS甚至可以超过7年，二代alk对不同的融合应答不同，那么在整个漫长的治疗过程中患者的全程管理是非常重要的。请问:周彩存教授，对于ALK阳性非小细胞肺癌患者您是如何做患者管理的，以及患者治疗过程中是否需要进行基因检测？
周彩存教授：选择合适药物一定要进行检测，无论是一代还是二代的ALK抑制剂都会耐药。因此找到耐药基因后作出相应的治疗调整，后续效果都会比较好。Alice Shaw博士（编者按：克唑替尼、劳拉替尼研发者）正展相关研究，即一线治疗耐药后再次取组织进行NGS后选择相应药物能否有生存期的获益，而从现有临床实践来看，一线经过克唑替尼治疗失败的患者其二次突变是否是ALK区域内对其生存获益有明显区别，所以这需要病理科医生配再次活检，做出精准的分子诊断，才能提高患者生存获益。
胡洁教授：临床上越来越多的患者出现融合基因的突变，液态活检对于融合检测是否有其瓶颈，未来还有哪些应用方向？
应建明教授：对于初诊患者，我更倾向于IHC ，但对于需要检测多基因突变的患者 NGS是唯一可选择的方法，在外周血检测上，ALK融合的准确性还有待观察，但对于耐药后的监测是完全可以信任，检测位点大多是点突变而非融合 。因此对于NGS来说，未来在耐药的持续动态检测上会有不小的应用前景。
周彩存教授：在临床实践中，如果在患者外周血中，利用NGS查到耐药突变，是否应该换药？多久进行一次检测？
胡洁教授：从目前相关临床研究来看，分子检测到耐药突变比影像学进展提早2-3个月的时间，但提前介入治疗最终是否能够转化为生存期的获益，这尚在研究之中，不过一旦出现分子耐药，那么就需要加强随访，不能掉以轻心？
应建明教授：虽然NGS检测距离乔布斯时代在价格上已经有了很大降低，但每一次检测仍旧价格不菲，而过于频繁的检测也未必能够进行治疗策略的改变，从实际检测患者过程中，有连续做了9次NGS检测，这也从侧面体现了患者的焦虑心态，也许动态监测除了能更好地帮助患者治疗以外也能够减轻患者心理负担。
胡洁教授：随着检测技术和生命科学的发展，有越来越多低频靶点被发现，少见靶点像ROS1/RET等，罕见靶点NTRK/MET等，再加上新药研发效率的提升和国内新药审批机制的改变，这些低频突变的靶点和药物都会很快进入到临床实践，想请：教授谈谈于这些低频的突变对于肺癌治疗的意义及变革？
?
周彩存教授：对于少见低频靶点的检测是有必要的，利用NGS能多基因检测 能够发现更多少见驱动基因进行富集，对于少见靶点的研发帮助非常大，同时结合患者的病理特征，生理学行为建立患者库对于企业研发也是一个好事，对于罕见药物的开发，并不需要大规模的随机对照，往往一个单臂临床研究达到统计学意义的终点、ORR在50%以上即可，但我想强调的是虽然罕见突变少药物上市可能相对宽松，但上市后的毒副反应，安全性的数据非常重要，所以我也呼吁，国内进行这类药物的审批能够加速进行，否则患者将永远处于一个知晓原因却无药可医的境地。
胡洁教授?：刚刚谈到的越来越多罕见基因突变对于肺癌尤其是非小细胞肺癌的影响，针对肺癌罕见突变可以采用什么样的检测方法和检测路径，能够高效的为肺癌患者进行相应的检测？
应建明教授：正如刚刚周教授提到的，NGS在罕见突变中的应用十分重要，但Panel设计的不容忽视，这不仅是临床医生也是检测人员未来所关注的领域，特别是探索一些特殊突变，如拷贝数扩增，究竟进行定义，临床上也进行了诸多研究和讨论，最后如何让患者通过检测实现正真的获益的问题，可能还需要回归临床研究，发掘更多跟可靠的循证证据。
胡洁教授：刚刚两位专家都聊到了针对不同驱动基因突变的靶向治疗方案异彩纷呈。同时近几年免疫治疗方兴未艾，但是我们在临床实践中看到，免疫单药的响应率较低，仅有20%左右，免疫联合治疗成为目前研究热点，免疫联合化疗、免疫联合免疫、免疫联合抗血管、免疫联合放疗等均取得了一定的进展，您认为那些人群是适合进行免疫治疗的？
周彩存教授：PD-1为代表的免疫治疗已经在各大瘤种中所向披靡，我认为对于免疫治疗单药应用需要加以选择1.TPS≥50% 2.PD-L1蛋白质表达呈阳性。否则仍旧考虑联合治疗。而联合治疗的探索也有很多例如，而联合治疗中，免疫联合抗血管已经有许多相关应用，列入K要联合轮伐替尼以及阿特珠单抗联合贝伐单抗等。我认为除了这一些既往已知人群以外，对于驱动基因阳性一线治疗失败的患者也是可考虑的一个治疗热点，对这类患者免疫联合化疗、免疫联合免疫的可能性值得我们进一步探究。
胡洁教教授：除了免疫联合以外，免疫治疗Biomarker也是目前免疫治疗的另一大研究热点，PD-L1表达、MSI、TMB等指标的检测可以帮助临床医生更好地筛选免疫治疗获益人群，您能否介绍一下目前免疫治疗Biomarker临床检测的现状和发展趋势。
?
应建明教授：国内外PD-L1检测较为成熟，多种平台检测PD-L1 ；IMpower110研究中，尽管SP142，22C3和SP263三种抗体在PD-L1免疫组化检测上具有不同的敏感性和评分算法，但这三种抗体筛选出的PD-L1高表达亚组人群在OS和PFS上都支持Atezolizumab治疗。基于去年12月刚刚发布了<中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识>，PD-L1免疫租化高表达都是患者从免疫治疗中获益的金标准，在未来，对于NSCLC患者来说，免疫治疗更多关注免疫微环境以及预测标记物，诸如肺癌中MSI-H发生率大约为15%，而在肠胃道肿瘤中则明显提高，诸多的临床研究也揭示，免疫细胞密度，组成成分与环境都与最终疗效相关，也期待在未来能够有更多维度的效价指标以及治疗模式的探索。
应建明教授：对于NSCLC靶向和免疫治疗中，基因检测是晚期肺癌的重要组成部分，临床医生与病理医生要保持密切的沟通，保证取材的准确性，这样对于已知驱动阳性但用药效果不好的人群，是因为检测问题还是原发耐药问题就有一个良好的判断，而对于驱动基因全阴性患者，也希望临床医生能够给到再次检测的机会，尽可能扩大患者的获益几率。
周彩存教授：多沟通多合作，给予患者更更清晰地驱动基因治疗图谱，那么精准治疗就在眼前。
京公网安备 11010502033352号