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魔法子弹,精准出击:孙涛教授谈ADC药物在晚期HER2阳性乳腺癌的应用

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/6/6 10:16:50  浏览量:11923

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编者按:虽然HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方案多样化,包括单克隆抗体、TKI药物等,但依然存在二线方案PFS时间不够长及后线无标准方案的困境。ADC(Antibody-drug conjugates,抗体药物偶联物)药物的出现为临床增添了强有力的选择,其对临床实践的改变以及未来对治疗格局的影响如何?《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛主任为大家分享真知灼见。

《肿瘤瞭望》:ADC药物在乳腺癌的进展受到了广泛关注,您如何看待ADC药物对HER2阳性晚期乳腺癌的临床治疗的影响?
 
孙涛教授:晚期乳腺癌患者约有15-20%存在HER2过表达,目前一线的标准方案是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物;二线方案T-DM1的PFS为9.6个月;T-DM1耐药后则无标准方案,可选方案获益十分有限,ORR为9%-31%,PFS为3-6个月。惊喜的是,Destiny-Breast 01研究发现,新型ADC药物DS8201a对于平均治疗6线的HER2阳性晚期乳腺癌的ORR达60.9%(图1),PFS达16.4个月。其中184例T-DM1经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者,在接受5.4mg/kg DS8201治疗后ORR达64.5%,与帕妥珠单抗经治患者再使用T-DM1疗效降低不同,既往帕妥珠治疗并不影响DS8201的疗效。
 
DS8201a凭借II期的Destiny-Breast 01研究迅速获得FDA的审批,并在NCCN指南2020 V2版中推荐用于既往HER2靶向治疗至少二线失败之后的乳腺癌转移患者。虽然临床研究纳入的患者中位治疗线数为6线,却被指南推荐用于三线及以上的患者,可见对其疗效的充分肯定。
 
图1  Destiny-Breast 01研究中DS8201a ORR达60.9%
 
《肿瘤瞭望》:DS8201a作为新型的ADC药物临床表现如此惊艳,其作用机制有何特别之处么?
 
孙涛教授:ADC药物的理论基础可追溯到1913年Paul Ehrlich提出的“魔法子弹”的概念, 将能杀死癌细胞的药物安装在特异性靶向癌细胞的载体上,实现定向打击。100年后,乳腺领域在2013年和2019年获批了T-DM1和DS8201a。
 
DS8201a是一种新型的ADC药物,由三部分组成:抗体是曲妥珠单抗,有效载荷是拓扑异构酶I抑制剂DXd,连接键是可裂解的四肽连接体。其有效载荷DXd优势包括四点:(1)毒性是SN38的10倍(2)药物抗体比高达8,是目前药物抗体比最高的ADC药物 (3)高细胞膜渗透性,发挥旁观者效应杀死临近的癌细胞(图2),因此DS8201a对HER2低表达的患者同样有效,在HER2低表达人群的I期研究中(平均治疗7线),DS8201a的ORR为44.2%,DCR为79.1%,PFS为7.6个月。(4)半衰期短。连接键的优势包括2点:(1)高稳定性使非癌正常组织免受毒性的影响(2)在肿瘤细胞中被表达上调的溶酶体酶选择性裂解。种种优势保证了DS8201a的高效低毒,在I期的剂量爬坡研究中并未达到DS8201a的最大毒性剂量,且没有需要限制剂量的毒性。
 
图2:DS8201a具有膜渗透性攻击邻近癌细胞(即旁观者效应)
 
 
《肿瘤瞭望》:DS8201a的安全性如何?需要注意哪些不良反应?
 
孙涛教授:DS8201a的主要不良反应体现在胃肠和血液方面,未见心脏毒性,最常见的3级及以上不良反应(发生率>5%)是中性粒细胞减少、贫血、恶心、白细胞减少、淋巴细胞减少和乏力等。其中需要特别注意的是ILD(间质性肺炎),Destiny-Breast01研究中13.6%(25例)患者出现ILD,1-2级20例,3级、5级各1例,因此ILD是DS8201a使用中需要重点关注的。NCCN指南也指出DS8201a禁用于肺实质炎或间质性肺病患者。在用药期间需要密切检测患者症状,一旦出现疑似ILD则要开展评估,确诊后暂停DS8201a治疗并开始类固醇治疗。
 
《肿瘤瞭望》:您对DS8201a未来在乳腺癌领域的表现有何期待呢?
 
孙涛教授:DS8201a在乳腺癌领域中公布的II期研究数据非常惊艳,使之提前获批,相关的III期研究也正在进行,包括Destiny-Breast02、Destiny-Breast03和Destiny-Breast04研究,分别探讨了DS8201a作为二线或者三线方案在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效。除了乳腺癌领域,DS8201a在胃癌、肠癌、NSCLC等领域也有相关的研究探索,截至2020年5月份,DS8201a分别在HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌、胃癌或胃食管处连接腺癌、NSCLC患者取得了三项突破性疗法的认定。DS8201a给患者的生存获益带来了新的希望,期待其能在中国早日上市,惠及更多的肿瘤患者。
 
专家简介
孙涛教授
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任
中国医科大学博士研究生导师
辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任
辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任
辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者
辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百层次人才”
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委
中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会化疗专业委员会(候任)主任委员
 

版面编辑:洪山  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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