2018年10月8日，《欧洲泌尿外科杂志》在线发表了美国约翰斯·霍普金斯大学医学院Carter等研究者的报告，在接受主动监测（active surveillance，AS）的前列腺癌者中，BRCA 1/2和ATM突变状态与肿瘤的再分级（grade reclassification，GR）相关。
该回顾性研究中有两个独立队列接受了AS，分别来自Johns Hopkins（882例）和North Shore（329例）。入组人群进行针对BRCA 1/2和ATM基因的胚系DNA检测（三基因组合；致病突变根据美国医学遗传学学会指南选择）。通过竞争风险分析评价突变载体状态与GR的相关性。
研究结果显示：在1211例入组人群中，共有289例患者经历了GR。26例胚系BRCA 1/2和ATM突变携带者中，有11例经历了GR；其余1185例非携带者中有278例经历了GR（HR=1.96，95%CI 1.004~3.84，P=0.04）。11例胚系BRCA 2携带者中有6例，其余1200例非携带者中有283例经历了GR（HR=2.74，95%CI 1.26~5.96，P=0.01）。
相对于没有GR的患者，GR患者三种致病基因的携带率较高（3.8% vs. 1.6%，P=0.04），BRCA 2基因携带率也较高（2.1% vs. 0.5%，P=0.03）。初治时Gleason评分=3+3的患者，GR时Gleason评分≥4+3的患者（4.1% vs. 0.7%，P=0.01）相对GR时Gleason评分=3+4的患者（2.1% vs. 0.6%，P=0.03），其胚系BRCA 2基因突变携带率更高。
该研究结论认为BRCA1/2和ATM的突变状态与AS患者的GR相关；并对患者特征总结认为，携带BRCA1/2和ATM突变的患者AS过程中更容易发生或进展为侵袭性前列腺癌。
既往对前列腺癌患者的回顾性研究已经证实，BRCA1/2、ATM基因的致病性胚系突变与前列腺癌的发病风险、疾病进展等密切相关，对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的PARP抑制剂治疗、铂类化疗有指导作用。多数回顾性研究中可以看到mCRPC患者中BRCA1/2和ATM等同源重组修复基因缺陷（HRD，HR通路涉及BRCA1/2， PALB2， ATM， ATR， CHEK1/2，BARD1， BRIP1， MRE11A， RAD51家族和FANC家族等），尤其是BRCA2的比例更高。因此，《中国前列腺癌患者基因检测专家共识（2018）》中也将BRCA1/2和ATM突变作为A级推荐。
此项研究主要针对接受主动监测的人群，通过分析肿瘤发生发展情况发现携带BRCA1/2和ATM突变与肿瘤再分级相关，从疾病进展的线性动态过程体现HRD与前列腺癌高危进展的相关性，与以往的横断面调查结果相符。提示我们，即便初诊时肿瘤分期分级并不高，携带BRCA1/2和ATM突变的患者进展为mCRPC的风险较大，需要给予更严密的观察随访。
当然，这项2个队列的回顾性研究也存在一定的局限性，如队列的样本量偏小，缺乏对患者的生存数据分析，部分GR患者初诊时的病理活检有误诊可能，缺乏对其他基因突变的分析（其他基因突变的人群突变率较低，但并不能认为与GR风险无关）等。
原文链接：
Carter HB，Helfand B，Mamawala M，et al.Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Are Associated with Grade Reclassification in Men on Active Surveillance for Prostate Cancer.Eur Urol 2018;:.DOI:10.1016/j.eururo.2018.09.021
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