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方案改进和靶点广覆盖
卡匹色替生存获益和安全性出色
胡夕春教授：在后CDK4/6抑制剂治疗时代，目前有三种药物可作为靶向内分泌治疗的选择：依维莫司、阿培利司和卡匹色替（Capivasertib）。据我所知，关于卡匹色替的CAPItello-291研究结果首先在《新英格兰医学杂志》上发表，随后生活质量数据发表在《柳叶刀肿瘤学》上。Rugo教授，您作为该研究的主要研究者，能否为我们简要介绍一下这些数据？
Hope S.Rugo教授：我们刚刚还在ESMO大会的演讲中介绍了卡匹色替的安全性数据，这对我们来说也非常有帮助。卡匹色替最初是由英国的一个研究团队筛选得到的，但他们发现持续给药的毒性太大，所以采用4天给药、3天停药的间歇性给药策略，CAPItello-291研究也是按照这样的方式给药。该研究入组患者大多数至少接受过一种内分泌治疗，其中有一半以上的患者接受过CDK4/6i，随机接受卡匹色替或安慰剂联合氟维司群。我们观察到了总人群（7.2 vs 3.6个月，HR 0.60，P＜0.001）和PAM通路改变人群（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50，P＜0.001）的无进展生存期（PFS）显著改善。
△CAPItello-291研究全球队列全人群和AKT通路改变人群的PFS K-M曲线
在探索性分析中，我们发现约16%的患者因为组织样本不足或检测失败而无法进行基因分析。这些患者也将进行ctDNA检测。但PTEN缺失在血浆中难以检测到，研究人员正在努力优化这一技术，希望明年能看到相关数据。尽管该研究在总人群中也有显著获益，但目前FDA批准该方案用于通路基因改变（PIK3CA突变、AKT1突变、PTEN丢失）的患者中。如前所述，在CAPItello291研究中，PIK3CA突变发生率最常见，约为30%以上，其次是AKT1突变和PTEN丢失，各自约为5%。
在安全性方面，卡匹色替最常见的毒性反应是腹泻和皮疹。对于腹泻，我们有很多指南和策略来管理腹泻，主要是患者教育、使用抗腹泻药物、减少剂量或暂停给药，这些措施都非常有效。由于良好的疗效和安全性，卡匹色替也能够带来生活质量的维持或改善。
△CAPItello-291研究中，卡匹色替可以有效延长QLQ-C30总体健康状况/生活质量恶化中位时间：24.9 vs 12.0个月（HR 0.70，95%CI：0.53～0.92）
卡匹色替的另一个优点是不会导致高血糖。该研究允许血糖控制不佳，即糖化血红蛋白（HbA1c）高达7.9%的患者入组，但仅观察到很少几例严重高血糖的病例。获批后也发生过几例高血糖病例，但大多与脓毒血症或其他原因相关。例如，研究中有一例患者没有停药，一直在服用，也出现了高血糖。但我认为与阿培利司相比，只要仔细监测，卡匹色替的高血糖发生率很低而且很容易管理。此外，我们还在ELEVATE试验中探索卡匹色替与口服SERD药物Elacestrant的联合使用，这也非常令人期待。
Elgene Lim教授：在您所接诊的患者群体中，您会选择卡匹色替还是Elacestrant，因为二者在美国均已获批？
Hope S.Rugo教授：如果患者存在ESR1和PAM通路双重突变，我先考虑选择Elacestrant单药治疗，因其便捷（口服无需实验室检查）且饮食限制少。数月后，若需加强治疗，再考虑联合卡匹色替，此方案患者接受度或更高。期待明年卡匹色替与Elacestrant联合疗法的数据，为治疗提供更多选择。此外，还有多种口服在研的SERD药物，计划与卡匹色替联用，前景广阔。
胡夕春教授：我们从CAPItello-291试验的中国数据中可以看到一些有趣的结果。在全球试验中，我们招募了24例患者，在扩展队列中，我们招募了110例患者。对于携带PAM通路信号改变的中国患者，HR仅为0.41；而对于非PAM通路改变的患者，HR低至0.38。Elgene Lim教授，您会如何看待这一现象？
△CAPItello-291研究中国队列AKT通路突变和非突变人群的PFS K-M曲线
Elgene Lim教授：显而易见的答案是药物基因组学，尽管我不完全确定这是否是唯一的原因，但肯定是值得研究的方向。我们应该在跨国试验中进行更多这样的比较，从中得到更多关于药物基因组学差异的知识。
杨文涛教授：请教Hope S.Rugo教授一个问题，对于那些PI3KCA双突变的患者，或者PI3KCA突变和AKT突变共存的患者，又或者是PI3KCA突变和PTEN缺失共存的患者，这些患者的治疗效果是否有所差异？
Hope S.Rugo教授：在CAPItello-291试验中，这类患者占比非常小。现有的双重突变数据主要来自BOLERO-2试验，这是CDK4/6抑制剂之前的试验，但mTORi对双重突变或多重突变带来的显著获益。表明此类患者的预后往往更差。
李惠平教授：这是合理的，多重突变的患者意味着这种癌细胞本身在生物学上比单个突变的患者更具侵袭性。在NGS检测中我们也经常遇到没有任何突变或者没有可以靶向突变的情况；有时则是可靶向的突变太多而不知道如何选择治疗方案。你有什么经验吗？
Elgene Lim教授：我认为最常见的双重突变是ESR1和PI3KCA，理想的情况是，同时给予两种药物来同时靶向这两种突变，相关试验正在开展中。但我认为靶向其中任何一个都可能仍然是一个有效的策略。
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