中国与日本等亚洲国家是全球胃癌最高发区域之一，且我国胃癌患者多数仍在疾病晚期才被确诊，已失去根治性手术机会，有效的系统性药物治疗是改善患者生存的关键。近年来，以抗体偶联药物（ADC）为代表的创新药物，如HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）已在DESTINY-Gastric04等重要临床研究中取得成功，有望从后线治疗开始逐步变革治疗格局，亚洲临床研究者也积极参与研究，贡献了改写临床实践的亚洲智慧。在近期于上海召开的第十三届亚洲临床肿瘤学会联盟学术会议（13th FACO）期间，《肿瘤瞭望》特邀FACO现任主席、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授，北京大学肿瘤医院张小田教授，与日本临床肿瘤学会（JSCO）副理事长、福岛县立医科大学河野浩二(Koji Kono)教授现场参与中日专家圆桌访谈，解读以DESTINY-Gastric04研究为代表的HER2高表达晚期胃癌精准治疗最新研究进展，盘点HER2 ADC当前治疗价值，并展望未来临床探索与发展方向。
Part 2
解读既往HER2靶向治疗与ADC临床价值
李进教授：HER2靶向治疗是HER2高表达胃癌的主要治疗手段之一，两位对患者全程管理中的靶向治疗有怎样的理解？重点推荐哪些靶向治疗方案？
张小田教授：HER2是驱动肿瘤生长的关键靶点，因此靶向HER2治疗的理念应向所有肿瘤相关科室医生，包括内科、外科乃至病理科和放射科医生普及，且应做到“精准治疗、检测先行”，《胃癌胃镜活检标本HER2检测中国专家共识（2023版）》指出，正确检测和评价胃癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态，对胃癌临床诊疗具有重要意义。对任何疑似患有胃癌的患者，首先应确认HER2表达状态，据此选择治疗方案。
对HER2高表达晚期胃癌，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》推荐PD-L1 CPS≥1患者，一线治疗为曲妥珠单抗联合化疗及帕博利珠单抗，而PD-L1 CPS<1患者一线治疗为曲妥珠单抗联合化疗，上述推荐来自于KEYNOTE-811研究证据，但我认为在一线治疗时，即使患者PD-L1表达为阴性，也应考虑使用创新药物，例如双特异性抗体ZW25（泽尼达妥单抗）或新型免疫检查点抑制剂等，可推荐患者参与相关临床研究。
今年CSCO胃癌指南对HER2靶向治疗的重点更新，主要源于II期DESTINY-Gastric06研究[7]及T-DXd在三线治疗中的应用获批，作为一项中国注册桥接研究，DESTINY-Gastric06研究将T-DXd确立为我国的三线治疗新标准；此外，国产HER2 ADC维迪西妥单抗也获批用于HER2中表达，即HER2 IHC2+晚期胃癌患者三线治疗。在2025美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，又公布了DESTINY-Gastric04研究数据[8]，该研究评估了一线曲妥珠单抗治疗失败患者，二线使用T-DXd对比紫杉醇联合雷莫西尤单抗的疗效，结果显示T-DXd可显著延长患者OS，我认为研究结果和相应推荐将被写入2026年CSCO指南。
因此目前从一线、二线再到三线，所有HER2高表达晚期胃癌患者都已被靶向治疗覆盖，但我们希望更多HER2高表达患者能从靶向治疗中获益，即将治疗前移至局部晚期胃癌的围术期新辅助或辅助治疗。去年我所在团队发表了一项II期随机对照研究[9]数据，比较曲妥珠单抗+XELOX方案与曲妥珠单抗+阿替利珠单抗+XELOX方案在新辅助治疗阶段的疗效，两组病理学完全缓解（pCR）率为14%和38.1%，因此对初诊HER2高表达胃癌患者，也可考虑靶向+免疫+化疗新辅助方案。希望在未来，HER2靶向治疗新药能带来新的希望，覆盖所有HER2高表达患者，乃至HER2突变或其它类型HER2基因改变患者。
李进教授：新辅助治疗阶段采用靶向+免疫+化疗方案提升pCR率有重要意义，因为可手术患者如达到pCR，即跨入“治愈”范畴。日本的HER2高表达胃癌靶向治疗现状如何？
河野浩二教授：日本肿瘤科医生会严格遵循指南，按指南要求在治疗开始时即检测HER2表达状态，因此日本HER2高表达胃癌患者接受靶向治疗比例更高；同时，由于胃癌中HER2表达存在动态变化和空间/时间异质性，全程管理中的靶向治疗理应基于动态的HER2表达检测，但日本国家医保只覆盖单次HER2检测，未来或应修改相关规定。2025年ASCO大会上报告的一项研究[10]，评估了胃癌患者HER2表达状态变化及对生存的影响，研究显示，胃癌患者总体的HER2表达变化率约为42.7%，38.5%初诊HER2高表达患者在治疗后HER2失去高表达，7.6%患者从HER2表达0或1+增加到2+或3+，但表达增加患者中接受靶向治疗的不足1/4。因此应在全程管理中进行HER2表达动态监测，以提供及时合理的靶向治疗计划。
同时，《日本胃癌治疗指南2025版》于今年3月更新，对HER2靶向治疗的推荐仅略有调整，一线治疗推荐曲妥珠单抗联合铂类和氟尿嘧啶类药物，暂未推荐曲妥珠单抗联合免疫治疗，直至9月指南再度更新，推荐曲妥珠单抗联合化疗及帕博利珠单抗，用于PD-L1 CPS≥1的HER2高表达胃癌患者；二线治疗中HER2靶向治疗未获推荐，推荐方案为紫杉醇联合雷莫西尤单抗，三线治疗则仅推荐T-DXd，四线治疗推荐考虑此前未使用的药物或方案。
日本对T-DXd的研发和应用相对较早，如评估T-DXd用于HER2高表达胃癌三线治疗的DESTINY-Gastric01研究表明，在日本和韩国的曲妥珠单抗经治患者中，T-DXd疗效显著优于化疗，中位PFS为5.6个月对3.5个月（HR 0.47，95%CI，0.31-0.71），中位OS也显著更优，为12.5个月对8.4个月（HR 0.59，95%CI，0.39-0.88，P=0.01），使T-DXd三线治疗适应证获批并被纳入指南。
此后欧美学者探索了T-DXd在二线治疗应用的可行性，II期DESTINY-Gastric02研究结果显示，对曲妥珠单抗治疗后进展的西方HER2高表达晚期胃癌患者，T-DXd二线治疗的中位PFS为5.6个月，中位OS为12.1个月。基于该研究结果，2023年ASCO指南、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）胃癌在线指南都进行更新，将T-DXd确立为HER2高表达晚期胃癌的标准二线治疗方案并沿用至今。
在此基础上，我们探索了T-DXd在亚洲人群中的二线应用可行性：2025年ASCO大会上报告的DESTINY-Gastric04研究，针对曲妥珠单抗治疗后进展的HER2高表达胃癌或食管胃交界部腺癌，患者按1:1随机化分组使用T-DXd与当前二线标准疗法，即紫杉醇联合雷莫西尤单抗。研究结果显示，T-DXd单药治疗较标准二线治疗可显著延长中位OS，两组中位OS为14.7个月对11.4个月（HR 0.70，95%CI，0.55-0.90，P=0.0044），且亚组分析显示，所有亚组都从T-DXd治疗中获益；研究中确认的客观缓解率（ORR）为44.3%对29.1%（P=0.0006），且安全性与既往表现一致。基于研究结果，日本预计将很快批准T-DXd的胃癌二线治疗适应证，研究结果也有望推动日本及亚洲地区的临床实践与欧美接轨。
李进教授：T-DXd在二线治疗中ORR较既往标准疗法高出约15%，提示其抗肿瘤活性更强。那么在HER2高表达患者的全程管理中，如果患者已对曲妥珠单抗耐药，您是否会再次进行活检，确定患者仍为HER2高表达？
河野浩二教授：这是理论上的理想情况，但实践中日本医生只根据初诊检测结果判断，如患者为HER2高表达，即在全程管理中进行靶向治疗；如HER2表达阴性，则按照HER2阴性胃癌的指南相关推荐进行治疗和随访，这一问题同样需要解决，即应在每一轮系统性治疗前再次检测HER2表达。
李进教授：治疗过程中HER2表达转阴，可能为曲妥珠单抗杀灭大多数表达HER2的癌细胞所致，此类患者从HER2 ADC治疗中获得的额外获益显然有限。因此在中国推荐患者进行再次活检，确认HER2高表达状态。目前，T-DXd在中国仍仅可用于三线治疗，与日本HER2高表达胃癌靶向治疗现状相同，但T-DXd在欧美已获批二线治疗适应证。此前我们一直在跟随欧美，但未来应发起由中国、日本和韩国牵头的临床研究，让欧美来跟随亚洲治疗变革。
为紧跟快速发展的创新药物和临床研究进展，我国CSCO指南每年也会进行更新，目前对HER2高表达晚期胃癌的治疗推荐基本与国际一致；而明年基于DESTINY-Gastric04研究结果，HER2 IHC检测3+及IHC 2+/FISH阳性患者均有望在二线治疗中被推荐使用HER2 ADC，且DESTINY-Gastric04研究入组患者约20%来自中国大陆，因此研究结果对中国临床实践具有重要参考价值，期待T-DXd二线治疗适应证能够尽快获批，惠及广大患者。
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